值得期待的降糖新药，洪天配教授谈“胰高血糖素原衍生肽”相关研究进展 | 2022北大糖尿病论坛

医脉通整理报道，文章已经洪天配教授审核。

导语：胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生和发展的核心环节，但现有临床治疗方案尚不能阻止胰岛β细胞功能的进行性丧失。1959年，Roger H. Unger教授提出“糖尿病是一种双激素疾病”假说，为“胰高血糖素原衍生肽”作为新型降糖药物的研发方向提供了理论指导，那么相关的新药研发进展又如何呢？

2022年5月21日，由北京大学糖尿病中心、《中国糖尿病杂志》联合主办的第十八届“2022北大糖尿病论坛”如期举行。本次论坛的主题为“糖胖病”，同时设立基础、专题两个分会场。本次论坛讲者和点评嘉宾阵容强大，云集了国内外内分泌代谢及其相关领域的著名专家、学者。会上，北京大学第三医院内分泌科的洪天配教授，以“胰高血糖素原衍生肽的相关研究进展”为题，为大家带来了精彩的学术报告。

专家介绍

洪天配 教授

北京大学第三医院内分泌科主任，二级教授，主任医师，博士生导师；北京医学会糖尿病学分会主任委员（第7届），北京医学会内分泌学分会主任委员（第7届），中华医学会内分泌学分会副主任委员，中华医学会内分泌学分会糖尿病学组组长，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长；中华糖尿病杂志、中华内分泌代谢杂志、国际内分泌代谢杂志等6个期刊的副总编。

“胰高血糖素阻断策略”治疗糖尿病：「双激素理论」为新药研发指明方向

胰高血糖素原基因编码产生胰高血糖素原，后者是许多内分泌激素的共同前体多肽，其在胰岛a细胞中通常被激素原转化酶2（PC2）剪切加工为胰高血糖素，而在肠道L细胞中则可被PC1/3剪切加工为胰高血糖素样肽1（GLP-1）、GLP-2、胃泌酸调节素（oxyntomodulin）等，上述活性多肽统称为胰高血糖素原衍生肽。其中GLP-1受体（GLP-1R）激动剂已被广泛用于治疗2型糖尿病（T2DM）患者，GLP-2类似物替度鲁肽已在2012年10月获批用于治疗短肠综合征患者。

洪天配教授指出，胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生和发展的核心环节，但现有临床治疗方案尚不能阻止胰岛β细胞功能的进行性丧失。近年来，胰岛a细胞及其分泌的胰高血糖素逐渐受到学术界的关注。研究显示，不论是1型糖尿病（T1DM）还是2型糖尿病（T2DM）患者，均可存在高胰高血糖素血症。此外，胰高血糖素受体（GCGR）基因敲除可防止链脲佐菌素（STZ）诱导小鼠发生T1DM。上述结果验证了1959年Roger H. Unger教授提出的“糖尿病是一种双激素疾病”的假说——糖尿病发生和发展不仅与胰岛素缺乏有关，也与胰高血糖素分泌不适当增多存在密不可分的联系。因此，阻断胰高血糖素/GCGR信号通路及促进胰岛β细胞再生或许有助于改善糖尿病患者的血糖控制水平。

图1. 胰高血糖素与胰岛素共同调控血糖稳态

1. 阻断GCGR信号通路

目前阻断GCGR信号通路的干预策略包括小分子拮抗剂、反义寡核苷酸、单克隆抗体（单抗）等，其中GCGR单抗可竞争性地阻断胰高血糖素与GCGR的结合，具有亲和力高、特异性强、半衰期长，且1期和2期临床试验显示其兼具疗效和安全性，不增加低血糖风险，故而备受关注。

1期临床试验显示，在T1DM患者中，与安慰剂组相比，单剂量注射GCGR单抗后，可减少胰岛素日剂量、降低平均血糖、增加血糖目标范围内时间（TIR）、减少血糖高于目标范围时间（TAR），但不增加血糖低于目标范围时间（TBR）。2期临床试验进一步证实，在T1DM和T2DM患者中，与安慰剂组相比，每周一次注射GCGR单抗治疗后，可降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平、改善血糖控制，且不增加低血糖风险。

图2. GCGR单抗可减少T1DM患者胰岛素用量、改善血糖控制

2. GCGR单抗可促进1型糖尿病模型β细胞再生

体内胰岛β细胞原位再生的路径包括来自胰腺内分泌前体细胞定向分化为β细胞、其他类型胰岛细胞转分化为β细胞（细胞重编程）、胰岛β细胞增殖等。由于胰岛α细胞在胰腺胚胎发育过程中最先出现，其数量仅次于β细胞，且在各种β细胞损伤时，α细胞总量不变甚或增加；α细胞与β细胞之间表观遗传图谱、转录因子表达谱、感知葡萄糖和分泌激素机制等方面具有相似性，使胰岛α细胞成为β细胞功能重建的理想细胞来源。

洪天配教授团队的研究显示，与对照组相比，使用GCGR单抗治疗4周不仅可使T1DM小鼠血糖水平降低、血浆胰岛素、C肽及GLP-1水平升高，还可使胰岛α和β细胞总量增加。通过谱系示踪小鼠T1DM动物模型的研究进一步显示，GCGR单抗治疗4周可诱导T1DM小鼠胰导管出现α细胞新生、促进T1DM小鼠α细胞转化为β细胞，从而促进β细胞再生。

图3. GCGR单抗治疗促进T1DM小鼠胰岛b细胞再生

2021年发表于美国科学院院刊（PNAS）的一项来自德克萨斯大学（达拉斯）团队的研究同样也得出了类似的结论。该研究显示，GCGR单抗可使PANIC-ATTAC转基因小鼠制备的T1DM模型动物的血糖降低、血浆胰岛素和C肽水平升高，且停药3周后，上述代谢效应依然存在。该研究还证实，GCGR单抗治疗4周可促进T1DM小鼠模型胰岛α细胞向β细胞转化，从而促进β细胞再生。此外，GCGR单抗治疗还可使移植到免疫缺陷的T1DM小鼠体内的人类胰岛出现β细胞再生。

图4. GCGR单抗治疗对PANIC-ATTAC转基因小鼠T1DM模型动物的影响

3. GCGR单抗可促进2型糖尿病小鼠β细胞再生

洪天配教授团队的研究显示，GCGR单抗治疗同样也可降低T2DM小鼠血糖，升高胰岛素和GLP-1水平。关于GCGR单抗促进胰岛β细胞再生的潜在机制，洪天配教授指出，GCGR单抗治疗可抑制T2DM小鼠β细胞去分化，促进β细胞增殖，诱导α细胞向β细胞转化，激活胰腺内分泌前体细胞向β细胞分化，从而促进β细胞再生。

图5. GCGR单抗治疗促进T2DM小鼠胰岛b细胞再生

4. GCGR单抗的其他潜在益处

动物实验发现GCGR单抗治疗的其他潜在益处可能还包括：

➤心脏获益：GCGR单抗可改善模型小鼠心脏肥大、纤维化重塑、收缩功能障碍、腔室扩张等作用，从而延缓心脏病变进展，防止心力衰竭的发生和发展。

➤提高GLP-1水平：GCGR单抗可促进胰岛α细胞产生活性GLP-1，升高糖尿病小鼠循环和肠道活性GLP-1水平，这可能在胰岛β细胞再生中具有一定的介导作用。

➤提高GLP-2水平：GCGR单抗还可增加GLP-2产生，促进肠道生长。

胃泌酸调节素类似物：GLP-1R/GCGR双激动剂的重要研发方向

胃泌酸调节素（Oxyntomodulin）由L细胞产生，是天然的GLP-1R/GCGR双激动剂，其在体内同样也可被二肽基肽酶4（DPP-4）快速降解灭活，故开发能够抵抗DPP-4降解的胃泌酸调节素类似物就成为GLP-1R/GCGR双激动剂的重要研发方向。此外，GLP-1R/GCGR双激动剂的其他研发策略还包括制备以胰高血糖素、GLP-1（或exendin-4）为骨架的嵌合肽，目前已有多个GLP-1R/GCGR双激动剂进入临床试验阶段。

目前已知胃泌酸调节素的生物学作用包括：

➤作用于大脑GLP-1R，可抑制摄食、减轻体重。

➤作用于β细胞GLP-1R，可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌。

➤作用于肝脏GCGR，减少肝脏脂肪沉积、抑制炎症、减轻肝脏纤维化。此外，还可通过作用于GCGR，从而促进肝脏和脂肪组织的脂肪酸氧化和利用。

图6. 胃泌酸调节素的生物学作用及其潜在机制

目前已有多种GLP-1R/GCGR双激动剂进入1期/2期临床试验。Cotadutide是一种以人类胰高血糖素为骨架的嵌合肽，已完成2b期临床试验，结果显示，该GLP-1R/GCGR双激动剂具有降糖、减重、改善非酒精性脂肪肝炎（NASH）等多重有益的代谢效应。平衡GLP-1R/GCGR激活比例是这类药物研发的关键，不同的激活比例可能具有不同的代谢效应。

图7. Cotadutide在2b期临床试验中的代谢改善作用

总结

最后，洪天配教授对讲座内容进行了总结：胰高血糖素信号阻断是糖尿病治疗的临床研发方向；GLP-1R激动剂在临床治疗中具有降糖、减重等多重代谢益处；增加内源性GLP-1产生对于血糖稳态和器官保护具有潜在的治疗学意义；GLP-1R/GCGR双激动剂在降糖、减重、改善NASH等方面具有重要的研发前景；GLP-2类似物替度鲁肽已用于治疗短肠综合征患者。

北京大学第三医院内分泌科团队主要成员