病例分享汇 | 马军教授点评：塞利尼索联合免疫化疗方案，助力初治FL患者生存获益，未来可期！

滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma, FL）是起源于滤泡中心B细胞的一种惰性淋巴瘤。免疫化疗是目前国内外最常选择的FL治疗模式，近年来，随着单克隆抗体、免疫调节剂等新药的涌现，改善了FL患者的生存和预后，利妥昔单抗联合化疗已经成为治疗FL的一线标准治疗方案¹。但是FL临床病程长，缓解后复发率较高，大部分患者仍面临疾病复发困境。目前针对复发难治性（R/R）FL仍缺乏最佳治疗方案，亟需全新机制药物以诱导患者深度缓解，延长患者生存。

核输出蛋白1（XPO1）是细胞中主要的转运受体蛋白，其过表达在大多数肿瘤的疾病进展中起到重要作用。塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服XPO1选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），针对全新肿瘤治疗机制，以缓慢可逆的方式阻抑XPO1，发挥抗肿瘤作用，在多项临床研究中表现出良好的疗效及安全性。值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所梁红教授分享塞利尼索治疗FL的病例体会并邀请哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授对该病例进行点评！

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FL一例

患者，女，55岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为2分，因“浅表淋巴结肿大两年余，加重伴乏力，腹胀两月余“就诊。既往史包括高血压病史十余年，口服药物控制效果理想。

患者基线特征

血常规：WBC 14.12×10⁹/L，HGB 128g/L，PLT 162×10⁹/L。

血生化：CA125 1970.2U/mL，β2-微球蛋白 5.73mg/L。

淋巴结病理免疫组化：EBER（-），CD20（+），CD10（+），CD21（FDC网），BCL-2（+），BCL-6（+），CD5（-），CD3（-），CD23（-），CyclinD1（-），Ki67约30%。

骨髓活检示FL侵犯骨髓。骨髓染色体核型分析：46,xx[3]，细胞转化不佳。骨髓细胞形态学示淋巴增殖性疾病骨髓象。骨髓NGS突变基因筛查：多基因突变，PCLO突变率为48.32%。骨髓FISH：BCL-2（+）。

PET-CT：多区域淋巴结肿大：脾脏，乳腺，肩胛骨，肌间隙，腹腔，盆腔；胸腹腔积液。

彩超：双腹股沟、左腋下、双锁骨上、双颌下、双颈部可探及多个肿大淋巴结、腹腔可探及多个实性大肿块（18.50cm × 4.87cm × 9.28cm；14.43cm × 4.71cm × 9.04cm）、腹腔积液（中-大量）、肝/脾大，脾门区异常低回声占位。

临床诊断：FL（IVB期，1-2级，国际预后指数[IPI]3分）伴骨髓浸润；腹腔/盆腔积液、肝脾肿大；CA125升高。

一线治疗

第一疗程

塞利尼索联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案，其中塞利尼索口服用药剂量为40mg，每周一次（QW）。

不良反应及相关支持治疗：第1疗程化疗第14天出现II级骨髓抑制，无感染及发热，给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及血小板生成素（TPO）支持治疗，于第18天患者骨髓抑制完全恢复。

疗效评估：腹腔肿块较前缩小（13.04cm×3.6cm ×8cm）；腹水少量；脾门区占位消失；骨髓象示未见骨髓浸润；MRD阳性（1.34%）；β2-微球蛋白为4.16mg/L。

第二疗程

塞利尼索联合R-CHOP方案，用法同上。

不良反应：患者用药全程顺利，状态良好，无不良反应发生。

疗效评估：腹腔肿块较前缩小（9.02cm×3.58cm ×6.98cm）；CA125降至32.3U/ml；MRD阴性；β2-微球蛋白较前下降，为2.74mg/L。

第三疗程

塞利尼索联合R-CHOP方案，用法同上；

疗效评估：腹腔肿块较前缩小（8.73cm × 2.27 cm × 4.87cm）；CA125降至2.5U/ml；MRD阴性；β2-微球蛋白为2.9mg/L。

总结

该患者属于IVB期FL且伴有骨髓浸润，给予XPO1抑制剂塞利尼索联合常规化疗方案（R-CHOP）共3个疗程的治疗，患者腹腔肿块在3次的疗效评估中持续缩小，获得了良好的疗效及安全性。

梁红教授用药体会

该患者为初治晚期FL伴骨髓浸润，彩超示患者腹腔多个实性大肿块且彼此相连，根据患者病史及检查情况，考虑给予塞利尼索联合R-CHOP方案，目前已进行3个疗程的治疗，患者疗效评估示腹腔肿块持续缩小，CA125从基线1970.2U/mL持续下降至正常水平，MRD阴性，实现了良好的缓解且不良反应可控。

塞利尼索通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，同时激活GR通路，恢复激素敏感性，以多条通路诱导肿瘤细胞凋亡。基于塞利尼索独特的作用机制，我们在患者的初治阶段给予以塞利尼索为基石的联合治疗方案，获得了良好的疗效且缓解仍在持续中。

塞利尼索与多种药物联合具有显著的协同作用，在一项塞利尼索联合R-CHOP方案治疗初治非霍奇金淋巴瘤（NHL）的临床试验中，共纳入12例NHL患者（其中2例为FL患者），初步结果显示，在疗效可评估的10例患者中，中位随访476天，患者总体缓解率（ORR）达100%，完全缓解（CR）率达90%²，疗效显著，为塞利尼索联合方案治疗NHL患者提供了良好的临床数据支持。

马军教授点评

FL是一种起源于滤泡生发中心的常见惰性NHL³。随着对疾病认识的加深与XPO1抑制剂、PI3K抑制剂等多种新型药物的涌现，目前大部分FL患者的5年总生存率较高，但是仍有一部分患者，尤其是一线治疗后2年内疾病进展（POD24）患者预后不佳⁴。因此，如何优化选择患者一线治疗药物，降低POD24风险成为目前FL治疗的重要目标之一。

塞利尼索是全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过抑制XPO1，促进p53等多种肿瘤抑制蛋白的核聚集和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，下调细胞浆内c-myc等致癌蛋白mRNA水平，影响包括NF-κB、p53、BCL-2家族在内的多条信号通路，从而诱导肿瘤细胞凋亡⁵。塞利尼索单药及联合用药在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等多个领域的多项临床研究可观察到积极的临床数据⁶，未来可期，为患者带来了新的治疗选择。

对于有治疗指征的IV期FL的治疗，免疫化疗是目前最常使用的治疗方式，其中利妥昔单抗联合化疗是常用方案¹。本例患者为IVB期FL且伴有骨髓浸润，腹腔、盆腔积液，肝脾肿大，综合考虑患者既往病史、相关检查结果及塞利尼索既往临床数据，在患者一线治疗中使用塞利尼索联合免疫化疗（R-CHOP）方案，以期加深患者缓解深度，延长患者生存期。目前已治疗3个疗程，在3次疗效评估中患者腹腔肿块持续缩小，脾门区占位消失，CA125逐渐下降，展现出了良好的疗效，在安全性方面，药物临床耐受性良好，患者用药全程顺利，仅在第一疗程化疗中出现II级骨髓抑制，随后给予支持治疗后患者得到完全恢复，未观察到恶心呕吐，厌食，乏力，离子紊乱及脱水等不良反应的发生。塞利尼索在淋巴瘤领域的多项临床试验正在进行中，期待更多更好的临床数据更新，为更多患者带来精准治疗选择！

梁红 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所血液五科室主任  主任医师

中国临床肿瘤协会CSCO抗白血病联盟常务委员

黑龙江省肿瘤学会理事

中国临床肿瘤协会CSCO黑龙江省抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟委员

黑龙江省CLL工作组规范化诊疗组成员

哈尔滨市医学会职业病专业委员会委员从事血液病临床工作二十余年，各类贫血性疾病,出血性疾病，各型白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤等的诊断及治疗，对于疑难血液病有很深的认知，能很好地掌握最新的国内外进展，很好地掌握最新的诊疗手段，临床经验丰富

马军 教授   

主任医师、教授、博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

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参考文献：

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