降糖药的一次跨越——SGLT2抑制剂治疗狼疮肾炎，初步探索显示出治疗潜力|研究速递

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钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodiumglucoseco-transporter2，SGLT2）抑制剂是近几年新研制的抑制肾小管葡萄糖重吸收的治疗药物，并且有研究发现SGLT2抑制剂除了能够有效降低血糖外，对肾脏还有额外保护作用。

近日，风湿领域权威期刊Ann Rheum Dis.（影响因子19.103）中的一篇研究，纳入5例狼疮肾炎（LN）患者，初步探索了SGLT-2抑制剂恩格列净改善LN患者蛋白尿的作用。恩格列净目前主要用于治疗2型糖尿病，并在近期获FDA批准用于降低射血分数降低或射血分数保留成年心衰患者心血管死亡和心衰住院风险。

针对5例LN患者的初步探索

本项研究的目的是分析SGLT2抑制剂对LN患者在免疫抑制和残余蛋白尿的长期稳定治疗中的作用。5例经组织学证实的LN患者接受免疫抑制治疗，平均24h尿蛋白定量为2.2g，并添加10mg/d的恩格列净。在开始治疗的8周内，患者的尿蛋白尿显著减少（49.9%），肾小球滤过率（GFR）改善较小（表1）。

表1 恩格列净对狼疮肾炎的治疗作用

SGLT2抑制剂的肾脏保护作用分析

SGLT2抑制剂可发挥降糖作用以外独立的肾脏保护作用。近期研究发现，SGLT2抑制剂通过多种途径发挥肾脏长期的保护，现重点阐述几种可能的作用机制。

1.通过降糖作用保护肾脏

多项动物试验中发现SGLT2抑制剂仅在血糖水平得到有效改善时才能显示出肾脏保护作用，而目前所有的SGLT2抑制剂都能显著降低糖尿病患者的糖化血红蛋白，即使伴有肾脏病变的患者仍然有明显的降糖作用。

2.改善血液动力学假说

高血糖状态时，由于高表达的SGLT2增加近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，导致到达远端肾小管致密斑的钠离子减少，引起入球小动脉扩张。因此，肾小球呈现高灌注、高内压及高滤过。SGLT-2抑制剂可降低肾灌注、肾小球内压、改善高滤过，从而恢复管球反馈机制。

3.降血压假说

SGLT2抑制剂的降压确切机制尚未完全阐明，但meta分析表明，SGLT2抑制剂抑制葡萄糖重吸收的同时也抑制了钠离子的重吸收，通过排钠利尿作用降低患者的收缩压和舒张压，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低动脉硬化程度，从而达到降压效果。

4.通过降低尿酸保护肾脏

SGLT2抑制剂可显著降低尿酸水平，以卡格列净为例，相较于安慰剂（降低0.6mg／dL，约9.5％），卡格列净降低血清UA水平为1.9mg／dL（降低23.3％）。由此推测，SGLT-2抑制剂可能通过降低UA发挥对肾功能的有益作用。

5.燃料假说

与SGLT2抑制剂相关的酮体生成增加可能会影响肾脏疾病的演变，改善肾脏疾病的预后。一方面，肾小管的所有区域都能够代谢酮体，β-羟基丁酸作为有效的能量底物，降低肾耗氧量（QO2），改善肾脏缺氧状态。另一方面，β-羟基丁酸作为内源性的生物活性小分子可抑制氧化应激和炎症损伤，从而保护肾脏。

此外，还有研究提示，SGLT2抑制剂或有助于改善肾脏缺氧、抑制肾脏中的钠-氢交换蛋白等作用，从而保护肾脏。

本项初步试验评估了SGLT2抑制剂恩格列净对LN患者的抗蛋白尿作用和肾脏保护作用。基于研究结果认为，SGLT2抑制剂联合RAASi治疗，具有肾脏保护和心脏保护作用，可能是治疗狼疮肾炎伴残余蛋白尿患者的有效候选方案。当然目前仅为初步试验，仍需要进行大规模前瞻性随机研究，以证明SGLT2抑制剂对LN患者的潜在有益作用。

参考文献：

1.冀颖,于磊. SGLT2抑制剂对肾脏作用机制的研究进展[J]. 临床肾脏病杂志,2020,20(4):326-331. DOI:10.3969/j.issn.1671-2390.2020.04.012.

2.Morales E, Galindo M. SGLT2 inhibitors in lupus nephropathy, a new therapeutic strategy for nephroprotection. Ann Rheum Dis. 2022 May 12:annrheumdis-2022-222512. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222512. Epub ahead of print. PMID: 35551062.