Obicetrapib降低LDL-C达50%，CETP抑制剂能否“卷土重来”｜EAS 2022热点速递

他汀类药物是治疗高胆固醇血症的首选药物，在临床中应用广泛。然而，尽管他汀单药治疗可以显著降低LDL-C水平（最大耐受剂量的高强度他汀类可降低LDL-C超过50%），但一些患者仍不能达到基于心血管风险的预期目标值，因此常常需要联合用药，尤其是家族性高胆固醇血症（FH）患者。

目前，联合用药选择主要包括依折麦布、PCSK9抑制剂（如阿利西尤单抗、依洛尤单抗等）以及bempedoic acid、小干扰RNA（如inclisiran）等。面对沉重的血脂异常和心血管疾病负担，降脂治疗需要更多新型药物，为患者提供更多选择。近日，在2022年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会上，帝国理工学院首席研究员Kausik Ray公布了ROSE试验结果，在高强度他汀基础上，加用胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂obicetrapib 10mg可降低LDL-C水平达50%，且未发现药物会带来损害。

研究方法

ROSE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照2期剂量探索研究，纳入研究的120名患者接受高强度他汀类药物治疗，LDL-C > 70 mg/dL且TG < 400 mg/dL。将患者随机分为3组：两组分别接受5 mg、10 mg的Obicetrapib治疗，另一组接受安慰剂治疗，治疗为期8周。治疗期结束后，患者继续进行4周的安全性随访和15周的PK（药代动力学）随访。

研究结果

纳入时安慰剂组、Obicetrapib 5 mg组和Obicetrapib 10 mg组的LDL-C水平的中位数分别为90.0、95.0和88.0 mg/dl。

1)     治疗8周后，Obicetrapib 5 mg组和10 mg组的LDL-C水平较基线分别降低42%和51%（P<0.001），治疗效果与基线LDL-C水平一致。Obicetrapib 10mg组中82.5%的患者LDL-C水平降至＜70mg/dl，90%的患者non-HDL-C水平降至＜100mg/dl。

2)     Obicetrapib组HDL-C水平显著增加，Obicetrapib 5mg组和10mg组分别增加135%和165%。

3)    Obicetrapib以剂量依赖性方式显著降低non-HDL-C、apoB和Lp(a)水平。

4)     Obicetrapib 5mg组和10mg组的Lp(a)分别降低33.8%和56.5%。

5)     Obicetrapib治疗组的TG略有下降。

ROSE研究结果显示，Obicetrapib组不良事件的发生风险与安慰剂组无显著差异。与其他降脂药物一样，必须在大型结局试验中证明Obicetrapib能够安全地降低MACE发生风险，目前PREVAIL试验正在开展中。

讨论

研究CETP抑制剂最初是为了验证假设——升高HDL-C水平可以预防主要心血管事件，而非为了降低LDL-C水平。虽然既往这类药物能升高HDL-C水平且部分药物可以降低LDL-C水平，但除Anacetrapib外均未被证实可改善患者心血管结局。一系列临床试验结果发表后，许多CETP抑制剂的研究半途而废。但ROSE试验结果的发布似乎给CETP抑制剂带来转机。目前，Obicetrapib在国内已获批临床。

Ray称Obicetrapib是通过作用于LDL受体来增加LDL的清除，并强调为使Obicetrapib产生效用，需要在优化降脂治疗的基础上应用。此外，Ray还指出基因研究已经证实CETP是一个值得研究的治疗靶点。

大会上，专家们针对Obicetrapib的安全性问题进行了讨论。丹麦哥本哈根大学的医学博士Anne Tybjærg-Hansen介绍，CETP的遗传缺陷（类似于CETP抑制剂药理作用）与心血管发病率和死亡率降低有关，但也与患年龄相关性黄斑变性（AMD）的风险升高有关。虽然AMD高风险背后的机制尚不清楚，但Tybjærg-Hansen怀疑是HDL-C作用的结果。因为现有的遗传学证据表明，HDL会导致AMD。来自同一单位的医学博士Børge Nordestgaard也对CETP抑制剂会导致HDL-C水平大幅增加表示担忧。

Ray对此作出回应称，CETP类药物的优势之一是在大型试验中进行了探讨。此外，目前正进行的PREVAIL试验中，研究人员计划将AMD作为不良事件进行观察。

参考文献：

[1] Michael O'Riordan. ROSE Trial: CETP Inhibitor Shows Promise as Oral Add-on for LDL-Lowering. tctMD. MAY 24, 2022.