HEMA视点 | 与时俱进，杨威教授谈新药时代下DLBCL的预后评估探索与优化

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，约占所有NHL的30~40%，超过半数DLBCL患者可以通过一线标准免疫化疗获得治愈，但由于DLBCL的分子生物学异质性，患者的临床结局往往差异很大。因此，判断DLBCL患者的预后十分重要。近年来基因组及转录组测序等检测技术的发展，促进了人们对DLBCL异质性的深入了解，使患者预后的判断更具体化。医脉通特别邀请中国医科大学附属盛京医院杨威教授分享DLBCL的预后评估探索与优化。

医脉通：DLBCL的分子生物学异质性为临床诊治带来了很多困难。请您结合多年的临床诊治经验及DLBCL的治疗进展，谈谈您对DLBCL异质性的理解。

杨威教授：DLBCL不同亚型具有不同的临床特征、遗传学改变及治疗反应，这对疾病的治疗和预后管理产生了影响^[1]。近二十年来，基因表达谱、拷贝数分析和高通量测序的发展使得研究者能够鉴定具有生物学和临床意义的DLBCL分子分型，为DLBCL的诊断、治疗策略和预后评估提供了新的方向^[2]。

我认为DLBCL的异质性可归纳为临床异质性和病理异质性。（1）临床异质性：DLBCL除非特指型外，还有血管内大B细胞淋巴瘤、慢性炎症相关的DLBCL、ALK阳性DLBCL等多个亚型。（2）病理异质性：在免疫表型方面依据肿瘤细胞抗原表达不同分为生发中心B细胞来源（GCB）和非生发中心B细胞来源（non GCB）。依据MYC蛋白阳性，同时伴有BCL2和/或BCL6蛋白表达，提出双表达、三表达类型。在细胞遗传学方面，依据存在MYC易位伴有BCL2和/或BCL6重排，提出双打击、三打击类型。

DLBCL的分子分型近几年也有了新的研究成果。2018年Schmitz R等人在研究中提出了DLBCL的基因分型（4分型）：MCD亚型、BN2亚型、N1亚型以及EZB亚型，该研究显示46.6％的DLBCL患者可根据这4种亚型分类。而Chapuy B等人通过全面的遗传分析，定义了DLBCL的5个不同基因亚型：C1型、C2型、C3型、C4型、C5型。国内也有很多学者正在探索基于DLBCL新的基因分型来选择更精准的治疗方法，比如上海瑞金医院的赵维莅教授在此类研究中获得令人惊喜的初步结果。

医脉通：国际预后指数（IPI）评分是DLBCL最经典、临床上最常用的预后系统，近几十年众多学者在DLBCL的预后评估方面进行了哪些探索？

杨威教授：IPI评分的价值在于筛选真正预后不良的高危患者。在利妥昔单抗前的常规化疗时代，IPI及年龄调整的IPI（aa-IPI）评分可以很好地对不同DLBCL患者进行分层，预测其临床结局。自1990年利妥昔单抗问世，DLBCL的治疗进入免疫化疗时代，利妥昔单抗联合CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案显著延长了DLBCL患者的生存，使治愈率提升至50-60%，但是在DLBCL患者中，特别是中高危及高危患者中，IPI评分的预测价值有所下降。

基于DLBCL病理生物学的新见解，许多学者描述了一些新的预后模型，但大多数提出的预测模型缺乏外部和内部验证^[3]。改良的IPI（R-IPI）、美国国家综合癌症网络的IPI（NCCN-IPI）评分是DLBCL人群中研究最多的预后模型，与传统IPI相比，其在预测接受利妥昔单抗治疗的患者预后方面均显示出优势^[4]。

医脉通：在近期刚结束的中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会中，诸多新药和新方案进入DLBCL的指南推荐，那么随着治疗的不断演变，IPI评分系统是否有待改进？

杨威教授：在近期刚结束的CSCO指南会中，诸多不同作用机制的新药和新方案纳入DLBCL指南推荐。（1）在一线治疗方面，靶向CD79b的抗体药物偶联物维泊妥珠单抗（Pola）联合R-CHP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）突破了R-CHOP的一线治疗天花板，成功进入CSCO指南中DLBCL的一线治疗方案，为60岁以下的中低危以及高危初治患者带来全新治疗选择。（2）在复发难治性（R/R）DLBCL治疗中，Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、塞利尼索、Tafasitamab、Loncastuximab纳入治疗推荐。此外，基于分子分型的R-CHOP联合新型靶向药物的探索也为DLBCL治疗领域带来了新气象。

然而，IPI评分系统多来自于免疫靶向治疗时代之前，有些评价来自于回顾性研究，可能无法跟上新药或新疗法的进展速度。并且，IPI评分及改良评分仅基于临床因素，不涉及生物学因素，故不能准确反映淋巴瘤进展的分子机制。为满足现有的临床需求，IPI评分系统还有待改进。

医脉通：在新药不断涌现的同时，DLBCL的预后评估仍在不断探索，您团队发表的题为“A 6-lncRNA signature predicts prognosis of diffuse large B-cell lymphoma”的文章^[4]为DLBCL预后评估带来了新思路，能否请您解读一下该研究？

杨威教授：近年来，高通量技术为深入了解DLBCL的异质性和分子基础提供了进一步的信息。越来越多证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）逐渐成为肿瘤进展中不可或缺的调节因子和潜在的预后标志物。本研究旨在建立一个基于lncRNA的风险评分系统来预测DLBCL的预后。

该研究数据来自于基因表达综合（GEO，Gene Expression Omnibus）数据库和癌症基因组图谱（TCGA，The Cancer Genome Atlas）数据库。在GEO数据集中提取了611个具有生存时间和生存状态的DLBCL样本，将其分为训练集（306个样本）和验证集（305个样本）。在确定差异表达的lncRNA（DEL）后，进行单变量COX回归分析、LASSO回归和逐步回归分析，确定6个与DLBCL生存时间显著相关的lncRNA，构建了基于lncRNA的DLBCL预后风险模型，并在TCGA数据集中验证了该模型的准确性。关于总生存期（OS）的预后风险模型为：风险评分=AC244090.1*（-0.7132601）+SNHG26*0.3820875+RPARP-AS1*0.2908393+AC018521.5*（-0.3689692）+AC023590.1*（-0.6757259）+PRKCQAS1*（-0.4637270）。

研究结果显示，1年、3年和5年OS的受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分别为0.76、0.77和0.73，表明该模型表现出良好的OS预测性能，如图1。Kaplan-Meier曲线显示高风险组的OS显著低于低风险组（HR=2.67,95% CI[2.15-3.31];P<0.0001，如图2）。

图1 GEO训练集中预后模型1年、3年、5年OS的ROC曲线

图2 GEO训练集中高风险和低风险患者OS的Kaplan-Meier曲线

本研究在GEO验证集、TCGA数据库中验证了该模型的稳定性，所有结果与上述数据集几乎一致。通过预后风险模型得到的风险评分在GEO数据集中DLBCL的不同亚组中仍有较好的OS预测价值，包括性别、年龄（P<0.0001），如图3A~D。多变量Cox回归分析显示年龄（HR=1.03,95% CI[1.02-1.04];P<0.001）和风险评分（HR=2.08,95% CI[1.81-2.41];P<0.001）是DLBCL预后的独立危险因素，如图3E。

图3 不同亚组高、低风险患者OS Kaplan-Meier曲线，包括(A)男性，(B)女性，(C)年龄>63岁，(D)年龄≤63岁。(E)多变量COX回归分析基于6个lncRNA信号的风险评分、年龄和性别的森林图。

本研究构建的基于lncRNA的风险预后模型可作为DLBCL患者实用且可靠的预后评估工具，为进一步研究DLBCL发生和发展的分子机制提供了帮助。既往Sun等、Zhou等分别构建的两种模型（6-lncRNA、17-lncRNA）中缺少了大部分已知的lncRNAs。与这两项研究相比，本研究更多的lncRNAs被重新标记并鉴定，并且无论是1年、3年和5年OS，本研究的预后风险模型的预测准确性更高，如图4。

图4 通过ROC分析比较3种模型的1年、3年和5年预测精度

医脉通：在精准治疗时代，IPI的作用是否依然难以超越，请您分享一些DLBCL预后评估的新见解。

杨威教授：相信今后借助于大数据，包括临床数据、病理指标、蛋白质谱检测、二代测序基因检测、lncRNA表达等，可以构建更多预后模型供临床探讨。同时期待简单易获得的、综合指标建立的预后评估系统出现，指导DLBCL的精准治疗。

小结

由于DLBCL的分子生物学异质性，患者的临床结局往往差异很大，因此DLBCL的预后评估十分重要。IPI评分是DLBCL最经典、临床上最常用的预后系统，但随着DLBCL新药的不断涌现，IPI评分逐渐不能满足临床需求，迫切需要更优的预后模型。期待今后出现简单易获得的预后评估系统来指导DLBCL的精准治疗。

杨威教授 博士生导师

中国医科大学附属盛京医院血液内科主任

中国医药教育协会MDS/MPN分会主任委员

中国医师协会血液科医师分会委员

辽宁省CLL工作组组长

辽宁省免疫学会淋巴系统基础与临床免疫分会 主任委员

中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会委员

辽宁医学会血液分会 副主任委员

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委

中国老年淋巴血液肿瘤专业委员会委员

中国医药教育学会血液科分会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟专家委员会委员

抗白血病联盟专家委员会委员

中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会（学组）委员

中国女医师协会临床肿瘤委员会委员

亚洲骨髓瘤（AMN)工作组成员

参考文献：

1.Zhao WL, Zhang MC, Fu D. How I diagnose and treat diffuse large B cell lymphoma. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2021 Dec 14;42(12):978-984. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.12.003.

2.Weber T, Schmitz R. Molecular Subgroups of Diffuse Large B CellLymphoma: Biology and Implications for Clinical Practice. Curr Oncol Rep. 2022 Jan;24(1):13-21. doi: 10.1007/s11912-021-01155-2. Epub 2022 Jan 20.

3.Jelicic J, Larsen TS, Maksimovic M, Trajkovic G. Available prognostic models for risk stratification of diffuse large B cell lymphoma patients: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Jan;133:1-16. doi: 10.1016/j.critrevonc.2018.10.006.

4.Gao H, Wu B, Jin H, Yang W. A 6-lncRNA signature predicts prognosis of diffuse large B-cell lymphoma. J Biochem Mol Toxicol. 2021 Jun;35(6):1-12. doi: 10.1002/jbt.22768.