2022 EHA抢先看丨CAR-T细胞在复发难治性滤泡性淋巴瘤中的治疗进展

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滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中较常见的类型。随着医疗水平进步，FL患者的生存率已得到显著改善。然而，仍有20%患者预后不良，需要高效、低毒的新型治疗方法。小编在此整理了2篇入选今年EHA年会的CAR-T细胞治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）的研究进展，供读者参考。

摘要号：S207

题目：第三代抗CD20 CAR-T（MB-106）治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤的疗效和安全性

MB-106是一种全人源第三代靶向CD20的CAR-T，具有4-1BB和CD28共刺激域。美国研究者展示了一项正在进行的MB-106治疗B细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（CLL）的I/II期临床试验的FL队列结果。

研究方法

具有CD20表达的R/R B细胞恶性肿瘤（包含FL）患者符合入组条件。允许既往使用CD19 CAR-T进行治疗。应用环磷酰胺（Cy）±氟达拉滨（Flu）进行淋巴细胞清除化疗（LD）。CAR-T细胞以4种剂量水平（DL）之一输注：DL1：3.3x10⁵、DL2：1x10⁶、DL3：3.3x10⁶、DL4：1x10⁷ CAR-T细胞/kg。采用连续重新评估方法，剂量递增设计以找到最大耐受剂量。除了每个剂量组的第一例患者（隔夜观察）外，CAR-T在门诊输注。在第28天评估初始治疗反应，并报告最佳反应。细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）根据ASTCT进行分级。

研究结果

在2019年12月至2021年12月期间，16例FL患者接受了治疗并进行了第28天的评估。中位年龄为61.5岁（范围：45-81）。患者高危特征包括一线化疗后24个月内疾病进展（POD24）（n=11；69%）、组织学转化史（n=3；19%）、既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗（n=1；6%）。6例患者（37.5%）既往应用过PI3K抑制剂。白细胞分离术至LD之间的中位时间为15天（范围：9-21），2例患者接受了来那度胺（1例）和大剂量皮质类固醇（1例）的桥接治疗。

所有剂量水平（DL0=1、DL1=1、DL2=4、DL3=7、DL4=2）没有发生剂量限制性毒性。所有CRS事件均为1级（n=4；25%）或2级（n=1；6%），没有≥3级CRS事件。没有发生任何级别的ICANS。没有患者出现肿瘤溶解综合征或3-4级感染。在前28天，血小板减少症（3-4级：12.5%）和中性粒细胞减少症（3-4级：94%）很常见，但没有出血并发症，发热性中性粒细胞减少症的发生率为25%。

总缓解率（ORR）为94% （15/16），完全缓解（CR）率为75%（12/16）。接受DL3或DL4的患者的ORR为100%，CR率为89%。1例既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的患者获得了CR。中位随访10个月，1例患者死于骨髓增生异常综合征（MDS）并发症，但仍在缓解期；MDS归因于既往的治疗（基于化疗和放射免疫疗法的7线治疗）。大多数缓解仍在持续，4例患者在治疗后中位随访7个月（范围：3-10.5）的期间复发。15/16例患者在CAR-T细胞输注后长达2年可通过流式细胞术检测到CAR-T细胞。1例患者在第201天检测不到CAR-T细胞。

研究结论

MB-106（第三代靶向CD20 CAR-T）治疗FL患者具有较高的ORR和CR率，以及可以使CAR-T持续存在，并且具有良好的安全性特征，没有发生3级或4级CRS，也没有任何级别的ICANS事件。一项MB-106治疗包括FL在内的B细胞恶性肿瘤患者的多中心试验于2022年开始招募。

摘要号：P1108

题目：POC抗CD19 CAR-T细胞治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者具有高完全缓解率

以色列研究者对接受至少2线系统性治疗的R/R FL患者进行了一项自体即时的（point-of-care，POC）抗CD19 CAR-T细胞的Ib/II期单中心临床试验（NCT02772198）。

研究方法

R/R FL成年患者接受了一次白细胞分离术。新鲜的外周血单个核细胞被分离、激活，并用编码CD19 CAR的γ反转录病毒转导（基于FMC63衍生的ScFv、CD28共刺激域和CD3-ζ信号域）。淋巴细胞清除化疗方案包括氟达拉滨25 mg/m²（第-4至-2天）和环磷酰胺900mg/m²（第-2天），患者住院输注1×10⁶/kg CAR-T细胞。主要终点是第28天的反应（PET-CT评估，根据Lugano标准）、最佳反应和安全性。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和生产可行性。最后一次随访时间为2022年2月。

研究结果

入组的所有19例患者在白细胞分离后的中位11天（IQR：10-11）内接受了CAR-T细胞输注。中位年龄为61岁（IQR：52-66）。5例（26%）患者的Karnofsky体能状态<90%。16例（84%） 者入组时的疾病分期为III-IV期。2例（11%）患者有大包块疾病；8例患者（42%）的LDH>正常上限；16例（84%）的滤泡性淋巴瘤国际预后指数≥3。入组时患者的疾病状态为疾病进展（n=14, 74%）、疾病稳定（n=3, 16%）或部分缓解（PR；n=2，11%）。12例患者（64%）对最后一次治疗无效。最近一次淋巴结活检的疾病分级为1（n=3，16%）、2（n=11，58%）或3a（n=5，26%）。FL诊断的中位时间为3.9年（IQR：2.5-4.6）。16例（84%）患者在初始治疗后24个月内出现疾病进展。6例（32%）患者既往治疗次数≥4；5例（26%）患者曾接受过自体造血干细胞移植。

III-IV级CRS和ICANS分别发生在1例（5%）和4例（21%）患者中。1例患者在细胞输注后的第5天感染了COVID-19并被送入重症监护室。1例患者患有3级心房颤动。15例（79%）、5例（26%）和7例（37%）患者分别出现严重中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<500/µL）、血小板减少症（血小板<50K/µL）和贫血（血红蛋白<10g/dl）。细胞输注后无出血或死亡记录。

所有患者可评估反应。第28天的ORR为84%（CR率为79%）。1例在第28天获得PR的患者在一年的随访后达到CR。3例患者（16%）在CAR-T细胞输注后继续进展。所有患者在最后一次随访时均存活（中位随访时间为11.5个月 [IQR：4-21]）。1年PFS率为74%（95% CI，53-100）。中位缓解持续时间（DOR）未达到（95% CI，12.5-未达到）。估计1年缓解持续率为89% 95% CI，71-100）。

研究结论

在非常短的生产时间后进行的POC抗CD19 CAR-T细胞输注疗法在一组高风险R/R FL患者中诱导了高CR率和可接受的安全性。

参考来源：

1.Mazyar Shadman, et al. 2022EHA.Abstract#S207.

2.Shalev Fried, et al. 2022EHA.Abstract#P1108.