王建祥教授、刘兵城教授 | 推动CML规范化诊疗体系建立

导语

慢性髓性白血病（CML）是一种以髓系增生为主的造血干细胞恶性疾病，全球的年发病率为（1～2）/10万。靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为CML的治疗带来革命性变化，绝大部分患者的生存期已与常人相同，并可能实现功能性治愈。然而部分患者在TKI治疗过程中出现了耐药现象，其中ABL激酶区点突变是导致TKI耐药、治疗失败的主要机制，伴有T315I突变的CML患者对目前所有一代、二代TKI抑制剂均耐药。2021年，中国迎来了首款第三代TKI药物——奥雷巴替尼（商品名：耐立克^®），填补了一、二代TKI耐药伴T315I突变患者的治疗空白，开启了CML精准诊疗新时代。然而，目前CML治疗仍存在部分患者随访不规范、监测不及时等问题，导致治疗结局不尽人意。

基于此，国家血液病临床研究中心和血液专科联盟拟牵头发起“CML规范化诊疗协作项目”，致力于持续推动CML的规范诊疗。该项目将覆盖血液病专科的二级、三级综合性或专科医院，开展系列巡讲、定点交流，建立双向转诊机制，促进CML诊疗水平的同质化提升，还将围绕最新指南，开展多维度CML规范化诊疗学术探讨，包括CML的诊断与分期、CML危险程度分层、CML的治疗与疗效评估、定期随访与规范监测、突变检测与精准治疗、耐药CML患者的规范诊疗、疑难案例分享与讨论。

专访•王建祥教授

医脉通：请您谈谈国家关于分级诊疗、专科联盟建设的指导意见？血液肿瘤领域尤其是CML的规范化诊疗如何结合国家政策推进？

王建祥教授：国家《关于推进分级诊疗制度建设的指导意见》提倡以医联体组建、慢性病管理、远程医疗平台等为试点，旨在合理配置医疗资源，使优质医疗资源下沉，让就诊的患者有合理的就医渠道和就诊医院，能得到更好地诊断和治疗，避免患者过多集中在大医院，导致医疗资源不均等化。推进分级诊疗，保障医疗质量，是一项长期的、艰巨的、复杂的系统性工程。

成立专科联盟是推进分级诊疗的重要抓手。不同于综合医院，专科医院治疗的疾病相对特殊，各地对诊疗技术的要求不均一化显著。专科联盟建设可以弥补差距，尤其是知识上的差距。只有掌握了先进的诊疗知识，才知道如何更好地诊疗。通过专科联盟建设，互通有无，可以使患者的疗效得到保障。

CML的规范化诊疗可结合分级诊疗体系和专科联盟建设逐步推进。靶向药物上市后，CML患者的预后改善，从生存期仅三年左右的致命性疾病转变为可以控制的慢性疾病，另外，第二、三代靶向药物克服了CML治疗过程中发生的耐药或者不耐受的情况，患者生存期大为延长，使其管理周期显著变长，累积的患者数量显著增多，对投入管理的精力、人力、物力乃至医院的要求也越来越高，仅仅集中国家大型医疗中心管理患者会导致医疗资源不足。因此，在CML漫长的全生命周期管理中，需要分级诊疗体系和专科联盟建设中不同级别、不同类别医疗机构的相互配合。

医脉通：请您谈谈国家血液病临床医学研究中心及血液病专科联盟在联合各级医院进行的CML规范化管理、双向转诊中，将开展哪些活动？

王建祥教授：CML治疗药物不断发展，越来越多的患者从中获益，但治疗过程中仍然面临不耐受、耐药、治疗进展、停药等情况。为保证疗效，CML诊疗指南会根据国内外大量临床研究不断更新丰富，如通过细胞遗传学或者分子学反应指导患者管理等。因此，学习最新指南，将CML最先进的规范化治疗理念和管理理念传递给国内的医生，是一项必须开展的活动。

CML容易和其他疾病混淆，国家区域的大型医疗中心肩负着甄别患者的责任。准确地诊断患者并给予治疗建议是大型医疗中心最主要的职责，而漫长的治疗过程应该交由不同层级的医疗机构来完成。为了保证疗效，大型医疗中心需指导不同层级的医疗机构进行患者监测，疗效评估以及调整治疗方案。

另外，对于CML的慢性病管理，开展互诊、双向转诊、多向转诊等专科联盟活动尤为重要。CML的规范化诊疗项目的开展，将成功地使恶性病变成可控的慢性疾病。通过专科联盟的方式，使不同层级的医疗机构的医疗资源均等化，从而有效控制CML，这是一项长期工程，还有很多工作亟待开展。

医脉通：您认为本次CML规范化诊疗项目有哪些特色，能为我国CML患者带来哪些帮助？

王建祥教授：将CML规范化管理理念传递给国内的医生，并切实做好指导工作，逐步形成“双向转诊、上下联动”的分级诊疗模式，是CML规范化诊疗项目的重要特色和职责。在不同的诊疗医院完成CML患者管理，可以使患者在属地得到有效治疗，免去了长途跋涉去大型中心医院就诊的奔波劳碌之苦。尤其是在近年疫情防控的特殊情况下，外出就医困难，如能在分级就诊原则指导下就近就医，是一件利国利民的大事。因此，CML规范化诊疗项目的开展使患者放心地在当地进行治疗、监测，不仅能达到一如既往甚至更好的疗效，还能减轻患者的负担。

医脉通：最新国内指南对伴T315I耐药的CML患者和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的治疗方案做出了更新，纳入了三代TKI药物奥雷巴替尼，您认为将为临床带来哪些获益？

王建祥教授：CML是一种动态发展的疾病，如控制不佳，会导致治疗失败或者疾病进展。T315I突变对多种一代、二代TKI药物耐药，是CML患者治疗失败的难题之一。而第三代TKI药物能有效克服耐药。奥雷巴替尼是我国自主研发的第三代TKI药物，临床前的体内外研究以及临床研究均证实其对T315I突变耐药患者有效，甚至对急变期CML患者也有效果。因此，奥雷巴替尼单药或与其他药物联合可以作为伴T315I突变CML慢性期、加速期或急变期患者的有效治疗方案，越来越多的难治患者有望被“治愈”。

专访•刘兵城教授

医脉通：CML已进入慢病管理时代，请您谈谈CML规范诊疗临床实践中，有哪些关键节点需要引起重视？

刘兵城教授：随着TKI的应用，CML已经从增殖性恶性肿瘤转变为长期生存接近健康人群的慢性疾病，其后期的慢病管理尤为重要。在CML慢病管理时代，临床中存在很多需要引起医生和患者重视的关键节点。治疗选择的多样化，治疗目标的不断进展，使得初始治疗药物的选择非常关键。

从临床医生的角度看，CML规范诊疗临床实践需要考虑三个方面：

第一，在确定初始治疗方案时不能仅仅只满足于CML诊断，还要明确其具体的疾病分期和预后分层。疾病分期是决定预后的最重要的因素，预后分层能预测患者对一代、二代TKI药物的治疗反应情况，有利于临床医生做出最佳治疗选择。此外，细胞遗传学和分子学因素也会影响患者对TKI的治疗反应，因此在启动治疗前需进行全面的细胞遗传学和分子学检查。

第二，在启动初始治疗前需要确定治疗目标，治疗目标驱动治疗药物的选择和更换。目前，CML的治疗目标由延长生存转变为追求无治疗缓解。而无治疗缓解和早期治疗反应密切相关，不同药物的早期治疗反应结果不尽相同，需根据治疗目标选择药物。

第三，不同患者的药物耐受性不同，而且CML多发生于中老年人群，患者可能合并其他疾病，合并疾病累及药物代谢相关脏器以及合并症的用药都可能影响CML治疗药物的疗效，所以选择药物时需考虑患者的耐受性和合并症等问题。

一线治疗方案的确定意味着已经完成了CML大部分诊疗，后期的慢病管理需根据治疗反应及时调整治疗策略。此外，CML治疗的成功离不开患者的配合。患者依从性包括两方面：药物持续治疗的依从性和监测的依从性，两者相辅相成，互为补充。而依从性取决于患者对疾病的认识和临床医生对药物不良反应的处理，因此，提高患者的疾病认知和积极处理患者的药物不良反应是提高患者服药依从性的有效措施。此外，患者疾病得到控制后，其心理健康也需要医生、亲友、同事等各方共同关注，让患者回归正常生活，建立正常的社会关系，对患者的治疗也有非常积极的影响。

医脉通：您认为基层医院CML患者随访不规范，监测不及时，是否是导致疾病进展的重要原因？需要怎样改进？

刘兵城教授：无论基层医院还是大型医疗中心，都可能因各种原因导致患者随访不规范，监测不及时。依从性不佳是随访不规范、监测不及时的重要原因，会进一步导致临床医生无法尽早识别预后不良，从而导致疾病进展。

改进CML患者随访不规范，监测不及时的问题，需要同时进行患者教育和医生教育。一方面，提高患者对疾病的认知，使其了解CML的疗效评估不仅局限于血液学反应或CML症状，而应进一步评估细胞遗传学和分子学反应；另一方面，在基层医院监测条件有限的情况下提供转诊服务；此外，还应定期开展指南巡讲，让不熟悉CML的血液内科或内科医生定期学习，互相交流。

医脉通：CML规范诊疗标准路径中，是否会根据最新版国内指南针对T315I突变及耐药患者做相应调整，从而完善CML规范全流程？

刘兵城教授：随着治疗、监测手段和治疗目标的进步，国内外指南不断更新。指南是遵循大型循证医学证据的大量临床实践的归纳和总结，需要读懂、读透每一版指南。由于既往国内无三代TKI药物可及，《慢性髓性白血病中国诊断与治疗指南（2020年版）》没有过多提及。奥雷巴替尼的上市满足了伴T315I突变CML慢性期或加速期患者的治疗需求，《2022 CSCO恶性血液病诊疗指南》特别针对T315I突变和耐药的问题做了详尽的阐述。因此，更早识别出可能携带T315I的CML慢性期或加速期患者并及时调整其治疗策略已经成为完善CML规范全流程中非常重要的一环。

医脉通：结合本次国内指南更新，您认为三代TKI对填补临床空白有哪些帮助？

刘兵城教授：最新版CSCO指南结合了奥雷巴替尼临床适应症，有望填补伴T315I突变CML慢性期或加速期患者未被满足的临床需求，临床实践中也可广泛开展奥雷巴替尼的应用。目前国内广泛应用一代、二代TKI药物后，有部分患者出现了不耐受或耐药甚至疾病进展的情况，但没有发生T315I突变，该类患者是否可以采用三代药物来治疗，三代药物是否可以应用于早期治疗反应不佳，尤其是一代、二代TKI治疗反应不佳的患者，都需要临床持续地探索和实践。

王建祥 教授 

中国医学科学院血液病医院

国家血液病临床医学研究中心 主任

中华医学会血液学分会 前任主任委员

中国医师协会内科医师分会 副会长

中国医师协会血液科医师分会 副会长

J Hematol & Oncol 副主编

Blood 编委

中华血液学杂志 主编（2012-2016）

中国抗癌协会血液肿瘤专委会 主任委员 （2012-2015）

“杰青”、 “新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家

CD19、CD33 CAR-T主要研发者

白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效

牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南

NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)

刘兵城 教授 

中国医学科学院血液病医院

中国医学科学院血液病医院主任医师，医学博士

中国医药教育协会白血病分会常委

中华慈善会患者援助项目血液领域专委会委员

长期从事血液病临床及研究工作，尤其是急性白血病、髓系肿瘤的诊断和治疗

对CML患者长期管理具有丰富的经验

主持并参与多项国家及省部级科研课题