JCO前沿 | NSCLC：新辅助治疗长期结果出炉，ctDNA水平与OS结果显著相关

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免疫治疗显著改善了肺癌患者的预后，并成为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的主要治疗方法。NADIM临床试验研究团队近期在Journal of Clinical Oncology上发表了NSCLC患者接受新辅助化疗后的长期生存结果，进一步支持了基于免疫疗法的新辅助化疗方案在NSCLC治疗领域中的地位。

研究背景

NADIM研究的初步分析结果表明，可手术切除的IIIA期NSCLC患者接受新辅助疗法纳武利尤单抗联合化疗后，意向治疗(ITT)人群的24个月无进展生存率(PFS)为77.1%。此外，也有研究报道病理完全缓解(pCR)率能够达到63.4%。基于这些前所未有的且令人鼓舞的疗效结果，目前的研究集中于探索化学免疫方案作为新辅助疗法的疗效。但是目前仍缺少可用的长期生存数据，基于此，NADIM研究团队报告了该试验3年总生存期(OS)的分析结果，并评估了循环肿瘤DNA（ctDNA）的预后价值。

研究方法

NADIM（NCT03081689）是一项开放标签、多中心、单臂II期临床研究。该研究患者的纳入条件：年龄≥18岁；可手术的IIIA期NSCLC（根据美国癌症联合委员会第七版标准）；东部肿瘤合作组织（ECOG）体力状态评分为0或1。纳入的患者接受紫杉醇（200mg/m2，每日一次）和卡铂（6mg/mL/min）联合纳武利尤单抗，360mg，每治疗周期（21天）第1天1次，在手术切除前接受连续3个周期；随后纳武利尤单抗单药治疗1年：240mg每2周一次，持续4个月，随后480mg每4周一次，持续8个月。主要终点为24个月的PFS（已发表）。次要终点为3年OS以及组织和血浆生物标志物的分析。

研究结果

患者基线特征

所有NSCLC患者(n=46)均为IIIA期。淋巴结累及情况：9例患者（19.6%）为N0，3例（6.5%）为N1，34例（73.9%）为N2。中位随访时间为38.0个月（95%CI，36.7至40.7）。新辅助方案治疗期间未出现死亡或疾病进展。在ITT人群（N=46）中，41例接受了肿瘤切除术，37例患者接受了后续辅助治疗，接受后续治疗的人群被定义为PP人群（per-protocolpopulation）。其中，29例（78.4%）患者完成了后续辅助治疗，8例（21.6%）患者接受了3-13个周期的辅助治疗。

生存分析结果

数据截止日期为2021年3月，在数据截止时，12例患者出现疾病进展，9例死亡；其中，3例死亡患者未接受手术且疾病进展，4例接受手术后疾病进展，2例是术后诊断为无病状态但死于COVID-19感染。ITT或PP人群中位PFS和中位OS未达到，图1。在ITT人群中，36个月和42个月时的PFS率均为69.6%（95%CI，54.1至80.7）。PP人群在36个月和42个月时的PFS均为81.1%（95%CI，64.4至90.5）。ITT人群在36个月和42个月时的OS分别为81.9%（95%CI，66.8至90.6）和78.9%（95%CI，63.1至88.6）。PP人群在36个月和42个月时的OS分别为91.0%（95%CI，74.2至97.0）和87.3%（95%CI，69.3至95.1）。

在单变量Cox回归分析中，ECOG体能状态评分和肿瘤病灶最大直径，与较差的OS相关（风险比[HR]：4.91；95%CI，1.01至23.80；和HR：1.03；95%CI，1.01至1.06），除此之外，患者的基线特征与PFS或OS之间无统计学意义的关联。此外，接受手术的患者OS显著提高（HR：0.14；95%CI，0.04至0.59）。

图1

生物标志物分析结果

在纳入试验的46例患者中，35例（76.1%）有可用于测序分析的活检样本，29例（63.0%）有有效可评估的肿瘤突变负荷（TMB）数据；28例(60.9%)有程序性细胞死亡配体1(PD-L1)数据，30例患者（69.8%）的样本可检测到ctDNA。肿瘤突变负荷和PD-L1均不能预测生存情况；而在多变量分析中，对比ctDNA基线水平高的患者，基线水平低（1%MAF）的患者，PFS和OS显著改善（校正后HR：0.20；95%CI，0.06至0.63；P=0.006；校正后HR：0.07；95%CI，0.01至0.39；PFS和OS分别为P=0.002），图2。

图2

根据RECIST v1.1标准，2例患者（4.3%）完全缓解，33例（71.7%）部分缓解，11例（23.9%）疾病稳定；34例（82.9%）患者达到主要病理缓解，其中26例（63.4%）患者达到完全病理缓解（pCR），7例（17.1%）患者缓解不完全。但放射学反应和pCR与PFS或OS没有任何关联；新辅助治疗后ctDNA检测不到的患者，PFS和OS得到改善（校正后HR：0.26；95%CI，0.07至0.93；P=0.038；HR：0.04；95%CI，0.00至0.55；PFS和OS分别为P=0.015）为了评估生存预测治疗的评估能力，研究者分别计算了和RECIST标准的Harrell的C指数，发现ctDNA预测OS校正后C指数为0.82，高于RECIST标准的0.72。具体数据如表1。

表1

结论

总的来说，该研究表明化疗联合纳武利尤单抗新辅助治疗在可切除的NSCLC患者中的3年OS率达到81.9%。此外，该研究还首次证明了在可手术NSCLC中，新辅助治疗后ctDNA水平OS远期结果显著相关。

参考文献： [1] M. Provencio et al., Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non–Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial), Journal of Clinical Oncology, p. JCO.21.02660, May 2022, doi: 10.1200/JCO.21.02660.