ASCO 抢先看 | 数据亮眼：双特异性抗体AK112、靶向IL1-RAP首创新药进军晚期NSCLC

编辑：小园XY

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一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间2022年6月3日-6月7日召开。继PD-L1抗体成功之后，近年来双特异抗体在各个瘤种中出路锋芒，今年ASCO大会上，多项针对新靶点的靶向疗法、双特异性抗体疗法等新型治疗策略的临床研究结果令人惊艳。其中，在壁报讨论专场有两项结果显示，双特异性抗体AK112和靶向IL1-RAP首创新药在晚期NSCLC的ORR分别高达76.9%和53%。其中第一项研究来自中山大学肿瘤防治中心赵媛媛教授团队。在ASCO大会开幕前，让我们先睹为快！

PD-1/VEGF双特异性抗体AK112治疗无驱动基因或免疫治疗和含铂化疗进展患者，ORR最高达76.9%[1]

背景：

PD-L1+VEGF抗体在晚期非鳞状NSCLC中显示出疗效。基于IMPOWER150研究，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗已成为驱动基因阴性晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案。
AK112是一种首创靶向PD-1/VEGF双特异性抗体。临床前研究显示，AK112在实体瘤中具有潜在的抗肿瘤活性。因此，中山大学肿瘤防治中心赵媛媛教授团队开展了一项II期研究，旨在探索AK112联合化疗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。 

方法：

这是一项开放标签、多中心II期研究，旨在评估AK112联合化疗在晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。入组患者分为三个队列：EGFR/ALK野生型初治晚期NSCLC患者（队列1），既往EGFR-TKI治疗失败无T790M突变或奥希替尼治疗失败的EGFR突变患者（队列2），PD-1/L1和含铂化疗进展后的患者（队列3）。入组患者接受AK112治疗（10mg/kg或20mg/kg，每3周一次）联合卡铂和培美曲塞或卡铂和紫杉醇（队列1和队列2），多西他赛用于队列3。主要终点是研究者评估的客观缓解率（ORR）。 

结果：

2021年2月3日至2021年12月31日期间共纳入133例患者，并接受AK112联合化疗，分别有44例和89例患者接受10mg/kgAK112和20mg/kgAK112治疗。截至2021年12月31日，在队列1中，有26例可评估鳞状细胞癌患者中，其中20例部分缓解（PR），6例疾病稳定（SD），ORR为76.9%，疾病控制率（DCR）为100.0%，中位缓解持续时间（DOR）和中位无进展（PFS）未达到，6个月PFS率为86.2%。在队列2中，有19例可评估患者中，其中13例达到PR部分缓解和5例达到SD，ORR为68.4%，DCR为94.7%，中位DOR为5.5个月，中位PFS为8.3个月。在队列3中，有20例可评估患者，其中8例达到PR和8例为SD，ORR为40.0%，DCR为80.0%，中位DOR和中位PFS未达到，6个月PFS率为71.1%。治疗紧急不良事件(TEAE)发生率为86.5%(115/133)，3级及以上不良事件（AE）发生率为28.6%(38/133)。最常见AE（发生率≥5%）包括天冬氨酸氨基转移酶升高、鼻出血、贫血、呕吐、恶心、皮疹、白细胞减少、血小板减少和中性粒细胞减少。3.0%(4/133)患者因AE停止治疗。 

结论：

AK112联合化疗在各队列中都显示出有希望的抗肿瘤疗效，与晚期NSCLC中PD-(L)1抗体联合VEGFR抗体相比，AK112联合化疗具有潜在更优的安全性，AK112联合治疗也显着改善了PFS和ORR。基于此，AK112联合化疗治疗晚期NSCLC的III期注册研究将于2022年启动。临床试验信息：NCT04736823。  

靶向IL1-RAP首创新药Nadunolimab用于不可切除或局晚期或晚期NSCLC，ORR达53%[2]

背景：

背景：白细胞介素1受体辅助蛋白(IL1RAP)在多种实体瘤的细胞和基质细胞表达。白细胞介素1（IL-1）信号通路在肿瘤细胞中较活跃，对化疗应答后上调。IL1RAP与IL-1受体1（IL-1R1）相互作用并调节下游因子（例如IL-6、IL-8）和C反应蛋白（CRP）水平。Nadunolimab(CAN04)是一种完全人源化的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）增强型IgG1抗体，可靶向IL1-RAP并阻断IL-1α和IL-1β信号传导。本次ASCO大会上，研究者公布了一项I/IIa期CANFOUR试验结果，旨在评估nadunolimab联合CG在NSCLC中的有效性。 

方法：

帕博利珠单抗治疗进展或一线治疗进展的不可切除、局部晚期或转移性NSCLC患者符合条件。入组患者在第1周期接受1mg/kg(n=17)、2.5mg/kg(n=3)或5mg/kg(=13)nadunolimab治疗（Q1W），自第2周期开始每两周给药一次（Q2W），联合标准治疗CG。由于输液相关反应的风险，在CG前一周给予nadunolimab初始剂量（0.5mg/kg）。主要终点是安全性，次要终点包括ORR、PFS和OS，探索性终点包括对血清和肿瘤组织生物标志物的影响。 

结果：

共纳入33例患者，中位年龄为64岁（39-77岁），女性占比30%，ECOG 0分占比42%，非鳞状组织学患者占比55%，IV期患者占比82%，既往接受帕博利珠单抗单药治疗患者占比45%。3级及以上不良事件发生率为73%，包括中性粒细胞减少症（58%）、发热性中性粒细胞减少症（9%）、血小板减少症（30%）和贫血（18%）。可使用G-CSF控制中性粒细胞减少症。30例患者接受了联合治疗并被纳入疗效分析。3例患者因临床恶化（n=2）或同意撤回（n=1）未接受化疗。ORR为53%(95%CI34-72%)，DCR为80%(61-92%)，中位DOR为5.5个月(3.7-7.0)，数据截止时，23%患者仍在接受治疗中。鳞状组织学和非鳞状组织学患者的ORR分别为46%、56%。中位PFS为6.7个月(5.5-7.3)，中位OS为13.7个月。在整个试验过程中，中性粒细胞-淋巴细胞比率降低，这是由于循环中性粒细胞数量减少所致。在肿瘤活检中证实了肿瘤细胞和基质细胞的IL1RAP表达。 

结论：

Nadunolimab联合CG在NSCLC患者中显示出可控的安全性和有希望的疗效，ORR为53%。目前有几项研究正在评估Nadunolimab联合化疗或IO的疗效。临床试验资料：NCT03267316。 

参考文献

1.A phase II study of AK112 (PD-1/VEGF bispecific) in combination with chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer.Poster Discussion Session. Abstract9019

2.Phase1/2 a trial of nadunolimab, afirst-in-class fully humanized monoclonal antibody against IL1 RAP ,in combination with cisplatin and gemcitabine (CG) in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC). PosterDiscussionSession. Abstract9020