ERA2022研究速递丨从免疫抑制剂停药到LN新药，这些研究值得关注

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）最重要的并发症之一，多发于青壮年人群。目前，LN的治疗药物主要包括糖皮质激素和其他免疫抑制剂，例如霉酚酸酯或低剂量环磷酰胺。然而，免疫抑制剂的长期使用也存在其局限性及不良反应。那么，LN治疗方案能否进一步优化呢？有无新型药物可以在降低不良事件发生风险的同时，进一步改善LN患者预后呢？

 2022年5月20日，在第59届欧洲肾脏病学术年会（ERA2022）上，来自世界各地的肾脏病以及SLE领域专家齐聚法国巴黎，共同研讨了LN治疗的新方法与用药改进方案。本文中，我们主要介绍WIN-Lupus试验和AURORA 2研究结果。WIN-Lupus研究结果表明维持性免疫抑制治疗停药需谨慎，而AURORA 2研究再次证实了Voclosporin的疗效和安全性，其用于LN患者的长期疗效可观，且安全性良好。

WIN-Lupus试验：维持性免疫抑制治疗，或不能停用

目前，LN初始治疗策略为霉酚酸酯或低剂量静脉环磷酰胺，同时结合冲击量静脉甲强龙后低剂量口服强的松的序贯治疗。对于有肾病范围蛋白尿的LN患者，替代方案有霉酚酸酯联合钙调磷酸酶抑制剂或联合高剂量环磷酰胺。在后续治疗中，应降低免疫抑制剂的使用剂量，并长期使用，这一用药策略被称为维持性免疫抑制治疗。对于严重（增殖性）LN，维持性免疫治疗有助于达到缓解疾病和避免复发的治疗目标。然而，维持性免疫治疗的最佳持续时间仍不明确，有学者认为在后续治疗中，应该停止长期使用免疫抑制剂，以降低骨质疏松、感染等不良事件发生的风险。 

来自法国巴黎的学者在ERA2022大会上公布了WIN-Lupus试验结果，对于LN患者而言，停用维持性免疫抑制治疗或许应该更加谨慎。

1.研究设计

WIN-Lupus是一项由研究者发起的多中心随机对照试验，目的是探讨LN患者接受维持性免疫治疗2~3年且症状、指标好转后，停用免疫抑制剂是否不劣于继续使用免疫抑制剂。

纳入标准包括：①年龄≥18岁；②已接受维持性免疫抑制治疗2~3年；③使用硫酸羟氯喹；④稳定缓解时间≥12月。

排除标准包括：①估算肾小球滤过率（eGFR）＜30ml/min/1.73㎡；②妊娠或计划妊娠；③在过去6个月内，糖皮质激素用量≥20mg/d。 

在接受维持性免疫治疗2~3年后纳入患者，基线时按照1:1比例分为2组，一组停用免疫抑制剂至少3个月以上（停药组），另一组继续接受不间断的维持性免疫抑制治疗至少2年（继续免疫治疗组）。主要研究终点为24个月时增殖性LN复发率，次要终点包括SLE症状（肾或肾外）、不良事件、糖皮质激素用量、肾功能等。

2.研究结果

总计96例患者被随机分组，84例患者完成研究，其中停药组44例，继续免疫治疗组40例。两组基线信息如下表所示。

表1 WIN-Lupus研究基线信息

继续免疫治疗组和停药组中增殖性LN复发率分别为10.4%和25%（差异 14.8%，95%CI [-1.9 ; 31.5]），复发率未达到非劣效性，两组复发时间无差异。 

在SLE症状（P= 0.034）方面，两组患者没有显著差异，即停药组未达到非劣效性终点（图1）。此外，继续免疫治疗组和停药组在死亡（继续免疫抑制治疗组：n = 0 Vs. 停药组：n = 0）、严重肾脏相关不良事件（14 Vs. 17）、感染（19 Vs. 14）方面没有显著差异；在糖皮质激素用量、肌酐水平方面，两组患者之间也没有显著差异。值得注意的是，与继续免疫治疗组相比，继续免疫抑制治疗组发生严重SLE耀斑（肾/肾外）的频率较低（5/40Vs. 14/44；P=0.035）。

图1 WIN-Lupus研究的主要终点

总的来说，2-3年后停用维持性免疫抑制剂未达到非劣效性终点，并且停药与严重SLE高发生风险相关，提示停用维持性免疫抑制治疗应谨慎。因此，未来的研究重点将集中于识别哪些患者可以安全停药。

AURORA 2试验3年结果发布,Voclosporin长期使用，安全有效

Voclosporin是一种新型钙调磷酸酶抑制剂，已于2021年1月在美国获批用于成人活动性LN治疗。研究显示，Voclosporin有较好的代谢特性和剂量-浓度关系，无需对治疗药物进行监测。 

在AURORA1研究纳入活检证实的活动性狼疮肾炎患者，Voclosporin组给予Voclosporin 23.7mg bid，对照组服用安慰剂；两组患者均给予吗替麦考酚酯（MMF），每次1g，每日2次。AURORA 1研究（随访时间52周）结果显示，Voclosporin的疗效与安全性具佳。

那么，Volocsporin的长期安全性和有效性如何呢？在ERA2022公布的AUROA 2的延续研究结果证实Voclosporin使用3年安全性和有效性良好。

1.研究设计

AURORA 2是3期AURORA 1试验的延续，即AURORA2对AURORA 1试验的患者进行了继续用药和延长随访，旨在验证Voclosporin的长期安全性及有效性。 

主要终点为安全性，例如不良事件、死亡、治疗期间生物标志物评估。次要终点为肾脏反应，包括肾炎复发、肾脏转归以及尿蛋白肌酐比（UPCR）和eGFR的变化。

2.研究结果

在主要终点方面，与对照组相比，Voclosporin组没有出现新的不良事件，两组的严重不良事件发生率相似。两组都有患者感染新冠，具体数据如下表（表2，表3）。

表2 AURORA 2研究的不良事件发生率

表3 AURORA 2研究不良事件发生情况的具体分析

在次要终点方面，与对照组相比，Voclosporin组在停药后eGFR水平升高，但两组最小二乘均数较小，为2.7ml/min/1.73㎡，无显著差异（P = 0.23）。在eGFR变化斜率方面，从基线到第36个月期间，Voclosporin组校正eGFR的最小二乘均数变化斜率为-0.2 ml/min/1.73㎡，对照组为-5.4 ml/min/1.73㎡。此外，Voclosporin组肾脏结局更好（OR = 0.56；95% CI，0.32~0.99；P = 0.45）。最重要的是，Voclosporin可以显著降低UPCR水平，停药后UPCR水平稳定，未再上升（图2），可以使更多患者UPCR水平恢复正常，即≤0.5（图3）。

图2 AURORA 2继续研究中UPCR变化情况

图3 AURORA 2继续研究中UPCR正常患者占比情况图

总的来说，在3年的治疗中，Voclosporin耐受性良好，其安全性与安慰剂相似，没有新的不良事件发生。此外，与AURORA1研究类似，在整个AURORA 2研究期间，Voclosporin组患者蛋白尿显著减少。这表明对于LN患者，Voclosporin可长期使用，并为LN患者带来较大获益。

参考文献：

1.ERACongress 2022. NEW ADVANCES IN LUPUS NEPHROPATHY.PresentedMay 21, 2022.