ERA2022研究速递丨从风险预测到药物干预，这些IgA肾病前沿进展令人鼓舞！

免疫球蛋白A（IgA）肾病是一种常见的原发性肾小球疾病，以肾小球系膜区IgA或IgA沉积为主要特征。数据显示，IgA肾病为亚洲和欧洲最常见的肾小球疾病，占比分别为39.5%和22.1%，约有15%~20%的IgA肾病患者在10年内进展为终末期肾脏病（ESRD）¹。一直以来，如何进行IgA肾病的风险预测和有效干预是医生和患者最为关注的话题。 

2022年5月19日至22日，来自世界各地的肾脏病专家、学者共聚法国巴黎，参与了一年一度的欧洲肾脏病学会学术年会（ERA2022）。此次盛会上，IgA肾病领域的诸多前沿进展先后亮相，包括风险预测模型，以及新药Nefecon（靶向迟释布地奈德胶囊）、补体抑制剂研发进展等。

Nefecon，治疗IgA肾病的未来之星

已有多项研究表明，Nefecon（16mg/d）与肾素血管紧张素醛固酮系统阻断剂（RAASi）联用治疗IgA肾病，可降低尿蛋白（图1），并维持估算肾小球滤过率（eGFR）水平。

图1 Nefecon与RAASi联用可降低尿蛋白

近期研究表明，除上述获益外，Nefecon还可改善IgA肾病患者的病理功能。

一项试验纳入36例IgA肾病患者，在分组前6个月内，所有患者均接受最大耐受剂量的RAASi治疗。入组后，患者按1:1分组，18例患者使用安慰剂治疗，18例患者使用Nefecon（16mg/d）治疗，时长9个月。对患者进行为期3个月的随访，随访期间，Nefecon组2周内减量至8mg/d，对照组同样在2周内实现安慰剂减量（图2）。

图2 NEFIGAN研究设计

此次大会中披露的NEFIGAN研究，主要目的为评估IgA肾病患者循环IgA免疫复合物（IgA-IC）的改变。将患者标本中的IgA1配合物还原、烷基化或硝基化后，进行质谱分析。结果显示，Nefecon可以导致IgA-IC蛋白显著富集，引起IgA-IC组分变化（图3）。这些富集与驱动基因的表达、转录调控、基因沉默和表观遗传学等生物学过程相关。

图3 NEFIGAN研究证实，Nefecon治疗可引起IgA-IC组分变化

总体而言，这是首次发现人类可从药理学层面改变IgA肾病患者体内的IgA-IC组成。Nefecon（16mg/d）治疗9个月，可选择性改变IgA-IC成分，这将对下游系膜沉积以及IgA肾病带来重大影响²。

补体抑制剂家族中谁为翘楚？

除了IgA沉积外，补体激活与沉积也在IgA肾病患者中广泛存在，约70%~100%的IgA肾病患者有C3补体沉积，有学者认为对IgA肾病相关补体激活进行抑制或可对IgA肾病患者有益。补体激活通路包括C1、MASPs、factor B、C3和C5等（图4），哪种补体激活更适合作为临床干预靶点？

图4 补体激活通路汇总图

截至2021年数据显示，目前已有6项关于IgA肾病的补体新药研究，其中MASP-2、C3、C5aR1各一项，Factor B和C5各两项。

1.MASP-2抑制剂

OMS721是一种MASP-2的抑制剂。在ERA2022会中，OMS721治疗IgA肾病的一项开放标签研究结果得以披露。研究共纳入12例IgA肾病患者，所有患者按1:1分组，随机静脉注射OMS721或安慰剂治疗，不接受糖皮质激素治疗，治疗时长12周，并维持长期随访至56周。

研究表明，在第31~54周期间，OMS721组治疗患者蛋白尿出现了明显下降（61%），个体差异较大（+7~-77%）。安全性方面，有4例患者出现了需要停药的不良反应，如呼吸乏力、头疼等，其中，有3例出现次数≥2次。

2.Factor B抑制剂

Factor B抑制剂的代表药物为Iptacopan。2期研究表明，对于尿蛋白肌酐比值（UPCR）＞0.8g/g，eGFR＞30ml/min/1.73㎡的患者，接受Iptacopan（200mg BID）治疗3个月后，患者UPCR与基线相比下降23%（80% CI，8%~34%）并且有剂量效应（图5）。且治疗期间无严重不良事件发生。

图5 Iptacopan 2期研究结果

3.C5a补体抑制剂

目前，口服C5a补体抑制剂中Avacopan是较为成熟，也是有临床数据支撑的药物。在一项2期开放标签临床研究中，纳入符合以下任一种条件的IgA肾病患者： ② UPCR＞1g/g，eGFR＞60ml/min/1.73㎡；②eGFR＞45 ml/min/1.73㎡，且24周内eGFR降幅未超过10 ml/min/1.73㎡。 

患者在入组后均接受为期12周的RAASi治疗，并分为前4周的RAASi剂量调整期和后8周的RAASi剂量稳定导入期。若导入期患者UPCR依然＞1g/g，则开始接受为期12周的Avacopan治疗（30mg，每日2次）。主要终点为Avacopan治疗期间UPCR斜率与RAASi剂量稳定导入期相比的斜率变化。

总计15例患者入组，7例完成了整个研究。在这项短期研究中，7例中的6例患者UPCR斜率获得了改善（斜率-50~-4），其中3例的改善程度接近50%，具体值分别为-47%、-48%、-49%（图6、图7）。

图6 Avacopan研究中UPCR的变化曲线图

图7 Avacopan研究中尿MCP-1与肌酐的比率变化曲线图

除此之外，其他补体抑制剂正处于研发或个案报道中。如C5补体抑制剂Eculizumab有3项病例报道发布，均有不错疗效。C3补体抑制剂Pegcetacoplan正处于研究中，尚无有效数据公布。这表明，这些补体抑制剂还需更多研究。与会专家一致认为，应对补体抑制剂抱有更多信心，未来补体抑制剂或可成为IgA肾病管理中不可或缺的一部分³。

实时、新型IgA肾病预测工具开启医患交流新篇章

此次大会上，人工神经网络（ANN）工具研发进展备受瞩目，其准确性高，适用于临床实践。来自意大利、希腊的研究人员通过ANN开发了DialCheck2.0，仅需患者的病理数据和病史记录，即可实时反应患者在5年或10年内进展为ESRD的可能性。 

DialCheck2.0的数据来源于948例病程已知的IgA肾病患者。收集其临床数据（年龄、性别、身高、体重）、病理情况（MEST评分、肾活检情况等）和治疗情况（使用了何种药品）后，通过ANN进行相关分析。 数据显示，DialCheck2.0模型预测ESRD进展能力的准确性超过了80%，可动态地预测患者在未来的5年（AUC=0.82）或10年内（AUC = 0.89）发展为ESRD的可能性（AUC被定义为ROC曲线下与坐标轴围成的面积，通常AUC取值为0.5~1之间，若AUC值越接近1，则表明模型的预测能力越好）。目前，该分析工具已上线（预测地址：http://igan.poliba.it），并可在智能手机上使用。 

总的来说，DialCheck2.0可为医师提供参考。这一项动态预测工具，可根据患者相关指标的变化，实时更新ESRD进展风险。因此，DialCheck2.0可帮助医师直观地与患者交流，共同降低ESRD进展风险⁴。

参考文献：

1.陶承蓉综述, 王墨审校. IgA肾病靶向治疗研究进展[J]. 儿科药学杂志, 2022, 28(2): 4.

2.ERACongress 2022. Complement inhibition in IgA nephropathy. Presented May 20,2022.

3.ERACongress 2022. Abstract FC 50. Presented May 20, 2022.

4.ERACongress 2022. Abstract FC 048. Presented May 20, 2022.