OLYMPUS试验最终结果公布：低级别上尿路上皮癌保肾治疗新选择

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导读

内镜消融术是低级别上尿路上皮癌（UTUC）患者保肾治疗的常用选择，但是内镜治疗的局部复发率较高。OLYMPUS试验中，研究者使用UGN-101（一种含有丝裂霉素的反向热凝胶）治疗低级别UTUC，59%的患者获得完全缓解。近日，该研究将UGN-101的长期安全性及有效性数据发表在The Journal of Urology上。

背景

UTUC是一种不常见的恶性肿瘤，有前瞻性数据支持的标准化治疗方案很少。高级别UTUC患者通常接受根治性肾输尿管切除术（RNU）治疗，低级别UTUC患者通常接受保肾治疗如内镜消融术。尿液流动对药物浓度及停留时间均有不良影响，限制了局部灌注治疗在UTUC中的疗效。

UGN-101是一种含有丝裂霉素的反向热凝胶，用于治疗低级别的UTUC。UGN-101通过输尿管导管或肾造瘘管注入人体，在体温下为半固态凝胶，在尿液中的溶解时间为4-6小时，可以在肿瘤部位长时间停留。

OLYMPUS试验的3期临床研究结果表明，59%的低级别UTUC患者接受UGN-101灌注治疗获得完全缓解（CR），说明UGN-101可以作为低级别、低容量UTUC患者的一种保肾治疗方案。截止2020年4月30日，所有获得CR的患者均完成12个月的随访或停止参与研究。

研究方法

符合要求的原发或活检证实复发的低级别UTUC患者接受UGN-101灌注治疗，每周1次，共6次。最后一次灌注4-6周后，进行原发性疾病评估（PDE）以评估肿瘤应答。获得CR的患者接受11次（每月1次）的UGN-101维持治疗，并在3、6、9、12个月时随访评估缓解的持久性。此外，研究者通过实验室评估、身体检查和不良事件（AE）监测来评估治疗的安全性。

研究结果

研究共纳入74例患者，最终进行随访评估反应持久性的患者共41例（58%）。完全缓解患者的中位随访时间为11.8个月（IQR 11.0，12.7）。

图1  流程图

患者的基线数据见表1。患者多为白人男性、≥70岁（中位年龄72岁，范围49-87）、双肾。

表1  41例PDE完全缓解的患者的基线人口学及临床特征

12/41（29%）的患者未接受维持治疗，29/41（71%）的患者接受过至少一次维持治疗（表2）。接受维持治疗的29例患者，灌注的中位次数为6次（范围1-11）。

表2  UGN-101维持治疗次数及尿梗阻不良事件次数

41例获得完全缓解的患者中，23例（56%）在12个月后仍保持完全缓解（95%Cl 40%，72%），8例患者疾病复发，10例患者无法评估。Kaplan-Meier分析结果显示，PDE12个月后，患者完全缓解率的预测值为82%（95%Cl 66%，91%，图2）。

图2  41例患者随访期内完全缓解持续性的Kaplan-Meier分析

23/41（56%）的患者12个月无疾病复发（表3）。

表3  完全缓解患者的亚组分析

8例疾病复发的患者中，3例在PDE后3个月疾病复发，5例在后续的随访中疾病复发（图3）。

图3  41例患者PDE后随访泳道图

在研究纳入的至少接受1次UGN-101灌注的71例患者中，有8例（11%）患者最终接受了RNU治疗（表4）。其中2例患者RNU治疗后评估为完全缓解（1例随后接受6次UGN-101灌注维持治疗，另1例未接受维持治疗）。这2例患者均因输尿管狭窄接受RNU，在进行肾输尿管切除术时未发现肿瘤。另外6例患者因被评估为UGN-101维持治疗无应答，泌尿外科医师建议其接受RNU。

表4  接受RNU的患者的人口学及临床特征

安全性

最常见的治疗期出现的不良事件（TEAEs）为输尿管狭窄、尿路感染、血尿和腰痛，多数与药物或手术有关（表5），没有一例患者的死亡与药物或手术相关。

输尿管狭窄是最常见的TEAE，31/71（44%）的患者出现；接受≥7次UGN-101灌注（即维持治疗数≥1）的患者中，19/29（66%）的患者发生输尿管狭窄；接受≤6次UGN-101灌注的患者中，仅12/42（29%）的患者出现输尿管狭窄。尿路感染、腰痛、恶心、排尿困难、腹痛和呕吐等TEAEs在接受≥1次UGN-101灌注维持治疗的患者中发生率较高。41/71例患者出现90处尿路梗阻（58%），其中大多数被解决并无后遗症。19例患者出现23处尿路梗阻（未解决或有后遗症），其中21处在接受≥6次UGN-101灌注的患者中出现。

表5  患者发生的TEAEs

结论

患者对UGN-101反应的持久性具有临床意义，为低级别UTUC患者提供了一种保留肾脏的治疗选择。获得完全缓解的患者进行维持治疗需要充分考虑与维持治疗相关的获益和风险。

参考文献：Matin SF, Pierorazio PM, Kleinmann N et al. Durability of Response to Primary Chemoablation of Low-Grade Upper Tract Urothelial Carcinoma Using UGN-101, a Mitomycin-Containing Reverse Thermal Gel: OLYMPUS Trial Final Report. J Urol. 2022 Apr;207(4):779-788. doi: 10.1097/JU.0000000000002350. Epub 2021 Dec 17. PMID: 34915741.