胃来献锋（四）│邱妙珍教授：五星品质全面获益，CheckMate-649研究树立中国晚期胃癌一线治疗新标准

2021年8月，基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃^®）成为中国第一个且目前唯一获批晚期胃癌一线治疗全人群适应症的PD-1抑制剂。鉴于胃癌免疫治疗的突破性进展，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

近期，CheckMate-649 两年长期随访数据发表在国际著名期刊Nature上，第四期【胃来献锋】有幸邀请到中山大学附属肿瘤医院邱妙珍教授来深谈CheckMate-649长期随访数据以及中国晚期胃癌一线免疫治疗的获益。

医脉通：2022年3月，CheckMate-649 两年长期随访数据登顶全球顶级学术杂志 Nature，堪称里程碑式研究，邱老师您认为这次随访数据更新有何重要意义？

邱妙珍教授：对于晚期胃癌一线免疫联合化疗，我们一直是非常期待的。2019年报道的KEYNOTE-062研究并没有看到生存获益，随后在2020年ESMO会议上，CheckMate-649研究12个月的随访结果为阳性，这在整个晚期胃癌历史是具有里程碑意义的。CheckMate-649样本量超过2000例，且在PD-L1 CPS≥5以及所有ITT人群中都有OS、PFS和ORR改善¹。基于该研究结果，中、美、日等多个国家批准欧狄沃^®晚期胃癌一线全人群适应症，这是晚期胃癌一线治疗领域十年来的首个重大突破。

CheckMate-649研究首次结果已在The Lancet主刊上发表，近期更新的2年长期随访数据又发表在Nature²杂志上。从研究结果上看，欧狄沃^®联合化疗的2年生存率是持续获益的。在最短2年的随访期内，相比化疗，欧狄沃^®联合化疗在PD-L1 CPS ≥ 5 人群的中位 OS 为 14.4 个月 vs 11.1 个月，死亡风险降低了 30%（HR = 0.70），Kaplan-Meier 曲线持续分离，2年生存率为 31% vs 19%。更为重要的是，在所有随机化（ITT）人群中，OS也是持续获益的，中位 OS 为 13.8 个月 vs 11.6 个月，死亡风险降低了 21%（HR = 0.79）。

图1：欧狄沃^®联合化疗相比化疗在PD-L1CPS≥5人群(a)和所有随机化人群(b)中的OS

除了OS，PFS在PD-L1 CPS≥5（HR = 0.70）和ITT人群（HR = 0.79）中都获得了统计学的意义，疾病进展风险下降了20%-30%左右。

图2：欧狄沃^®联合化疗相比化疗在PD-L1CPS≥5人群(a)和所有随机化人群(b)中的PFS

欧狄沃^®联合化疗也显著提升了客观缓解率（ORR），PD-L1 CPS ≥ 5 人群中的ORR为 60% vs 45%；ITT人群中ORR为 58% vs 46% 。同时，免疫治疗的长拖尾效应在CheckMate-649中得到淋漓尽致的体现。PD-L1 CPS ≥ 5 人群的中位缓解持续时间（DOR）为 9.7 个月 vs 7.0 个月；ITT人群中的DOR为 8.5个月 vs 6.9 个月。长拖尾效应有望使患者从免疫联合治疗中取得长期获益。

图3：欧狄沃^®联合化疗在PD-L1CPS≥5人群(a)和所有随机化人群(b)中的DOR

另外，我们也很关注药物的耐受性和安全性，欧狄沃^®联合化疗未发现新的安全信号，且总体治疗相关不良反应（TRAE）的发生率与化疗相似。所以本次更新的CM649研究2年随访数据更加支持了各大指南以及药监局对欧狄沃^®联合化疗用于晚期胃癌一线全人群的推荐。

医脉通：CheckMate-649研究预设了中国亚组，成为首个入组中国患者且得到阳性结果的晚期胃癌一线免疫治疗III期临床研究，数据有何亮点？

邱妙珍教授：长期以来，中国晚期胃癌患者的中位OS不超过1年，平均约10个月，ORR很难突破50%，DOR约6个月，所以我们迫切期待使中国患者全面获益——最大化生存获益（更长OS、PFS）、最大化肿瘤控制（提高ORR、延长DOR）、良好安全性（无治疗相关死亡事件）的晚期胃癌一线治疗方案出现。

CheckMate-649研究中国亚组³纳入208例患者，基线特征分布均衡，纳入了99%转移性胃癌，（ECOG）PS状态为1的患者占比超过了70%。尽管相比全球数据，东、西方人群的胃癌发病特征、治疗模式存在差异，且中国亚组入组了更多基线特征更差人群，然而，欧狄沃^®联合化疗仍然为晚期胃癌一线患者带来全面的五星获益：

1. OS较化疗延长半年：PD-L1 CPS≥5人群中位OS延长5.9个月（HR=0.54），降低死亡风险46%；ITT人群中位OS获益4个月（HR=0.61），降低死亡风险39%；

2. ORR近70%：ITT人群及PD-L1 CPS≥5人群的ORR分别达到59%和68%；

3. PFS翻倍：在PD-L1 CPS≥5患者中，中位PFS为8.5个月 vs 4.3个月 （HR=0.52），降低疾病进展风险48%；

4. DOR翻倍：在ITT人群中，欧狄沃^®联合化疗DOR为12.2个月 vs 5.6个月，这也是首个DOR超过1年的数据；

5. 治疗相关0死亡：无免疫治疗相关死亡事件发生，免疫治疗相关严重不良反应发生率≤5%。

以上数据证实了中国胃癌患者在免疫联合化疗中的获益是非常肯定的，也支持了2022年更新的《CSCO胃癌诊疗指南》，欧狄沃^®联合化疗被推荐用于晚期胃癌全人群的一线治疗。对于PD-L1 CPS＜5人群或没有条件做检测的人群，指南新增了II级推荐（IB类证据）⁴，使得欧狄沃^®联合化疗为更多晚期胃癌病人带来更长生存，更优生活质量。

专家总结

1、欧狄沃^®联合化疗为晚期胃癌一线患者带来全面的五星获益：延长生存、延缓疾病进展、提高疾病缓解、延长持久缓解的时间且安全性良好。

2、在2022年更新的CSCO胃癌诊疗指南中，基于CheckMate-649研究，欧狄沃^®联合化疗被推荐用于晚期胃癌全人群的一线治疗。

参考文献：

1. Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler, et al.Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J].Lancet. 2021 Jun 4:S0140-6736(21)00797-2.

2. Shitara K, Jaffer AA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature.2022 Mar 23.

3. First-Line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo)versus chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis.2021 AACR.

4. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南-2022[M]. 北京:人民卫生出版社,2022

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