【醍醐音】之张清媛教授：PUFFIN研究最终分析结果出炉，再谱HER2阳性乳腺癌治疗新华章！

从化疗到曲妥珠单抗单靶、再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，HER2阳性乳腺癌的治疗之路不断升级，为患者带来长期生存希望。尤其是全球关键性研究CLEOPATRA研究奠定了曲帕双靶在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位。在近日举行的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌（ESMO BC）大会上，CLEOPATRA的中国桥接研究PUFFIN研究最终分析结果重磅公布，再次刷新了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案在中国患者中的疗效数据，更新后的中位无进展生存（PFS）更接近于CLEOPATRA研究。值此之际，医脉通特别邀请到哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授为我们分享目前HER2阳性乳腺癌的治疗现状、PUFFIN研究中国人群最新数据及其临床启示。

医脉通：得益于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等抗HER2药物的问世，HER2阳性乳腺癌患者的生存获得了极大改善。请您结合临床经验，谈谈目前国内HER2阳性乳腺癌的治疗现状？

张清媛教授：HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%-30%，具有侵袭性强、病情进展迅速，易发生淋巴结转移、化疗缓解期短等特点，在抗HER2靶向治疗尚未出现时，这部分患者是乳腺癌亚型中预后最差的，给临床治疗带来较大挑战。随着曲妥珠单抗的问世，HER2阳性乳腺癌患者的生存结局获得显著改善，之后帕妥珠单抗的上市给HER2阳性乳腺癌的治疗又添上浓墨重彩的一笔，此后开启了HER2阳性乳腺癌的双靶治疗时代。在临床实践中，我们对于曲帕双靶的应用感受颇深。早年我们通常会把两种化疗药物与曲妥珠单抗联合应用，但由于化疗毒性较大，患者耐受性较差，治疗效果有限。而进入曲帕双靶治疗时代后，我们常常采取双靶联合一种化疗药物的方式，其毒性更小，患者的耐受性更好，疗效也非常显著。所以，目前曲帕双靶联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的首选。

医脉通：近日，CLEOPATRA中国桥接研究PUFFIN研究最终分析结果在ESMO BC大会上以Poster的形式重磅发布，能否请您简要介绍一下？

张清媛教授：CLEOPATRA研究可以说是乳腺癌抗HER2治疗领域的突破性进展，根据2019年ASCO会议及2020年Lancet Oncology杂志上发布的CLEOPATRA研究最新随访结果¹⁻²，双靶联合化疗方案对比单靶联合化疗临床获益显著，中位随访8年（最长10年），帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶联合化疗组可使患者的中位PFS从曲妥珠单抗联合化疗治疗下的12.4个月延长至18.7个月，HR为0.69（95% CI，0.59–0.81），降低31%疾病复发或死亡风险。中位总生存（OS）从40.8个月延长至57.1个月，HR为0.69（95% CI，0.58-0.82），降低31%死亡风险。由此可见，双靶联合化疗方案，给患者带来了更卓越的疗效，同时它的安全性良好，不良反应可控。

图1 CLEOPATRA研究中OS和PFS结果

CLEOPATRA研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的PFS和OS，但不增加心脏毒性和其他毒性。基于此研究，帕妥珠单抗通过了世界范围内100多个国家的药审机构批准。国内外指南也一致推荐帕妥珠单抗+曲妥珠单抗双靶联合化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案。

PUFFIN研究作为CLEOPATRA在中国的桥接研究，再次验证了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶方案在中国患者中的疗效与安全性。该研究由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士牵头进行，结果最早于2019年ASCO年会上公布，显示双靶组对比曲妥珠单抗组的中位PFS明显提升且具有统计学差异³。曲帕双靶方案对中国HER2阳性晚期乳腺癌患者带来更长的生存获益，该结果与全球研究结果一致。基于此研究，帕妥珠单抗联合一线治疗适应症很快在国内获批，并获得国内临床诊疗指南及专家共识一致推荐。早在2020年1月1日，帕妥珠单抗已被列入我国乙类医保，其医保适应症为HER2阳性的局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗和具有高复发风险HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。我们特别希望帕妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌能早日增补进医保，惠及更多晚期乳腺癌患者。

今年ESMO BC会议进一步更新了PUFFIN研究的最终分析结果⁴，截至本次数据分析时，双靶治疗组和单靶治疗组的中位随访时间分别为39个月和33个月。随着随访时间延长，PUFFIN研究中双靶治疗组相比单靶治疗组的中位PFS从12.5个月延长至16.5个月，PFS-HR为0.60（95%Cl，0.45-0.81），相比初步分析结果3,5PFS-HR 0.69（14.5个月 vs 12.4个月）以及CLEOPATRA研究结果2,PFS-HR 0.69（18.7个月 vs 12.4个月），本次更新的PFS-HR值进一步降低，使患者进展或死亡风险降低了40%，具有更加显著的临床意义。

图2 PUFFIN研究中PFS结果

截至数据分析时，两组均未达到中位OS，OS-HR为0.68，而CLEOPATRA研究8年随访中OS-HR为0.69，相比之下，PUFFIN研究中双靶治疗组给患者带来了死亡风险更低的临床获益。此外，两组的安全性相似，没有新的安全信号出现。

图3 PUFFIN研究中OS结果

医脉通：作为肿瘤领域的资深专家，请您谈谈对于这些研究结果您有怎样的看法，以及曲帕双靶方案在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位？

张清媛教授：这些研究结果的公布，让医生和患者都看到了中国人应用曲帕双靶方案有着与国际一样卓越的疗效，为中国曲帕双靶方案提供了强有力的循证医学证据，也再次证实了晚期患者应用曲帕双靶的疗效和安全性。最重要是，曲帕双靶方案不仅降低了疾病复发和死亡的风险，给患者带来了更长的生存获益，也给医生带来了更好的治疗武器。可以说，该研究结果进一步奠定了曲帕双靶在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的基石地位。

医脉通：目前帕妥珠单抗和曲妥珠单抗固定剂量注射液（皮下注射，PH FDC SC）已在国外获批上市，能否请您介绍一下该双靶固定剂量的皮下制剂，以及您对该新型制剂未来在中国患者中的应用有哪些期待？

张清媛教授：目前这一新型制剂尚未在国内上市，但从文献报道和临床研究中我们了解到，PH FDC SC中包含rHuPH20（重组人透明质酸酶)，所以允许更高药物体积皮下注射给药（15 mL负荷剂量；10 mL维持剂量)。同时，这是一种即用型固定剂量制剂，通过大腿皮下注射，约5-8分钟就能完成给药。相比静脉输注，这种皮下给药更加方便，给药时间（5-8 min）和观察期（15-30 min）更短，能够减轻患者、护理人员和医生的负担。而且应用更加安全，避免了部分患者因血管不太好导致点滴困难的情况，减少了对血管的刺激、疼痛等静脉输注风险。此外，固定剂量制剂可有助于降低给药剂量错误的风险，减少药物浪费，并增加药房工作人员执行其他任务的可能性。总之，PH FDC SC的优势显著，于医护人员而言，减轻了其工作方面的压力，释放了大量医疗资源；于患者而言，降低了不良反应风险，带来更好的用药体验，且应用非常方便，甚至可以居家完成治疗，进而减少非治疗费用的开支。目前，PH FDC SC的中国桥接研究FDChina研究已经启动，希望能获得不错的结果，也期待该新型制剂尽早在中国上市，为中国乳腺癌患者和医护人员提供安全、有效、便捷的治疗手段。

参考文献：

1. Swain SM, et al. ASCO 2019, abstract 1020.

2. Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

3. Binghe Xu, et al. ASCO2019. Abstract 1026.

4. Binghe Xu, et al. ESMO BC 2022; Abstract 196P.

5. Xu B, et al. Breast Cancer Res Treat. 2020 Aug;182(3):689-697.