[Wed-淋巴瘤快讯]丨精准靶向时代，开启MCL治疗新篇章

套细胞淋巴瘤 (Mantle cell lymphoma，MCL) 是一种由形态一致的、小到中等大的、核型不规则的、具有CCND1基因异位的淋巴样细胞组成的B细胞非霍奇金淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的6%。近年来，随着新药的涌现及诊疗水平的提升，MCL的整体诊治得以规范化，延长了患者的生存期。但是大部分患者仍面临疾病复发或难治困境，预后不良，亟需有效低毒药物以加深疾病缓解深度。

为深入了解淋巴瘤治疗策略，把握淋巴瘤领域前沿新药进展，本期[Wed-淋巴瘤快讯]为大家带来的是MCL专题，医脉通诚邀北京大学第三医院景红梅教授分享MCL治疗策略，以及MCL领域靶向治疗新药进展，以飨血液同仁。

疾病分层，助力MCL规范化治疗

MCL的治疗目标是尽可能延长患者生存。在MCL的治疗中，应考虑患者年龄、病史、合并症等情况，对患者进行分层以指导后续精准个体化治疗。

MCL主要分为经典型套细胞淋巴瘤、白血病样非淋巴结性套细胞淋巴瘤和原位套细胞瘤变（ISMCN），其中后两类亚型由于病情进展缓慢且不可治愈，参照惰性淋巴瘤的治疗原则，可能不需要马上开始治疗，在有治疗指征时才需要治疗¹。

“靶”握先机，推动初治MCL疗效升级

对于需要治疗的初治MCL，I期或II期连续病灶（非大包块）患者，可以考虑受累野放疗（ISRT）或非强免疫化疗方案进行治疗，II期非连续病灶患者则不建议放疗。而对于II期大包块及III-IV期（非惰性）患者，建议分层治疗。对于年轻且体能状态良好，适合自体造血干细胞移植（ASCT）患者，可联合使用靶向药物及强化疗方案以提升缓解深度，并优先考虑后续ASCT，延长患者生存；对于老年且体能状态不佳，不适合ASCT患者，建议使用非强化疗方案或参加临床试验²以延长缓解持续时间。非强化疗方案优先推荐耐受性较好的苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）、利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）等方案。

随着靶向新药联合方案的到来，为初治MCL患者带来了更多治疗选择。BTK是BCR信号通路的关键酪氨酸激酶，其异常活化与B细胞肿瘤的发生发展密切相关，BTK抑制剂对于多种B细胞肿瘤，例如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、MCL及弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等疗效显著³。阿可替尼是新一代BTK抑制剂，极大的提高了BTK的靶点选择性且对其他激酶抑制性低，有助于降低药物脱靶效应及不良反应的发生⁴。阿可替尼联合维奈克拉和利妥昔单抗（AVR）三药联合方案治疗初治老年MCL的多中心、开放性Ib期临床研究初步结果显示，21例患者经过6个周期治疗后，总缓解率（ORR）高达100%（95%CI，83.9-100），完全缓解（CR）率为90%（PET/CT评估，95%CI, 69.6-98.8），中位缓解持续时间（DOR）为19个月，中位无进展生存期（PFS）及总生存（OS）均未达到。安全性良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT），患者对三药联合方案的耐受性良好⁵。

BTK抑制剂与其他联合方案的使用也在探索中，研究显示，BR方案与BTK抑制剂的联合有助于进一步改善患者生存预后。一项初步研究共纳入14例初治MCL患者，排除2例。给予BR联合阿可替尼后再使用阿糖胞苷联合利妥昔单抗（R-ABC）。在所有可评估的12例患者中，ORR和CR率分别为83%和75%；中位随访9个月，无患者复发。在安全性方面，无出血或治疗相关死亡事件发生⁶。

另一项Ib期临床研究共纳入18例初治MCL及20例复发难治性（R/R） MCL，接受阿可替尼联合BR方案，中位随访分别为17.6和14.2个月，初治患者ORR为94%（95%CI, 73-100），CR率为72%，中位DOR及PFS均未达到；R/R队列中，患者ORR为80%（95%CI, 56-94）,CR率为65%，中位DOR及PFS分别为15个月和16.6个月，显示了BR联合阿可替尼的良好疗效，进一步支持该方案在初治MCL中的III期临床探索⁷。一项正在进行的临床多中心III期试验（ACE-LY-308）旨在评价与BR相比，阿可替尼联合BR方案在初治MCL一线非强诱导化疗方案中的有效性及安全性，期待进一步临床数据的更新，为初治MCL患者带来更多临床获益。

全力以“复”，探索R/R MCL未来之路

MCL目前仍无法治愈，一线治疗缓解维持时间较短，复发率较高，随着治疗线数的增加，患者的治疗选择及治疗难度增加，缓解率及生存期逐渐下降。近年来，随着靶向治疗药物的应用，一定程度上改善了R/R MCL患者的预后，但大部分患者仍面临复发/难治困境，亟需新药物以延缓MCL进展，延长患者生存。BTK抑制剂的应用改善了R/R MCL治疗模式，目前NCCN指南对于R/R MCL的治疗，优先推荐BTK抑制剂（阿可替尼、伊布替尼和泽布替尼）单药、BTK抑制剂联合利妥昔单抗以及来那度胺联合利妥昔单抗。BR、硼替佐米等方案可结合患者既往药物使用等情况进行选择。

作为新一代新型BTK抑制剂，阿可替尼的在R/R MCL中的疗效及安全性是一直以来临床研究关注的热点。阿可替尼单药治疗R/R MCL的ACE-LY-004研究作为其被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗MCL的数据支持，这项II期研究共纳入124例中位年龄为68岁的老年R/R MCL患者，中位随访38.1个月，所有患者的ORR为81%，CR率为48%，中位DOR为29个月，中位PFS和OS分别为22个月和59.2个月（95%CI 36.5-NE，见下图）。在安全性方面，最常见的不良事件主要为1级或2级，未发生房颤事件 ⁸，基于阿可替尼良好的疗效及可控的安全性获得2022V1版NCCN指南的优先推荐用于治疗R/R MCL患者。

专家点评

MCL是一类兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性及惰性淋巴瘤的不可治愈性的B细胞淋巴瘤亚型，多发于老年男性患者，结外侵犯较为常见⁹。对于MCL的分层治疗，需要结合疾病亚型和分期、肿瘤负荷、年龄、合并症等对患者进行综合评估，平衡治疗方案的疗效及安全性，选择最适合患者的治疗方案。在MCL一线治疗中，评估患者分期、年龄及是否适合移植等情况，选择适合患者的诱导化疗/放疗及维持治疗方案。

随着新型靶向相关临床研究成果的相继发表，精准靶向时代已经到来，初治和R/R MCL患者拥有了更多选择。阿可替尼用于初治MCL患者的临床研究表明，阿可替尼作为新一代BTKi，联合维奈克拉和利妥昔单抗，或联合BR方案均显示出显著的疗效和良好的安全性。对于R/R MCL，靶向治疗药物BTKi（±利妥昔单抗）仍是NCCN及CSCO指南中的优先推荐，其中，凭借阿可替尼良好的疗效和可控的安全性，2022V1版NCCN指南优先推荐其用于治疗R/R MCL患者。新一代BTKi阿可替尼，为MCL患者带来深度缓解，助力患者生存期延长，其在MCL及其他领域（CLL、DLBCL等）的临床探索也正在进行中，期待更多研究数据的更新，为更多淋巴瘤患者带来新希望！

景红梅 教授

主任医师、教授、博士生导师

北京大学第三医院血液科主任

中国女医师协会肿瘤学专家委员会副主任委员

中国医药教育协会淋巴瘤专委会副主任委员

中国医药教育协会血液分会青委会副主任委员

中国老年学会老年肿瘤专业委员会常委

中华医学会血液分会诊断学组委员

中国医师协会血液分会委员 

专业方向：淋巴系统肿瘤

参考文献：

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2021[M]. 北京: 人民卫生出版社，2021. 130-139.

[2] NCCN Guidelines 2022.Version 1. B-Cell Lymphomas.

[3] Valla K, Flowers CR, Koff JL. Targeting the B cell receptor pathway in non-Hodgkin lymphoma. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jun;27(6):513-522. doi: 10.1080/13543784.2018.1482273.

[4] Vitale C, Gibbons JL, Ferrajoli A. Targeted Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Utility of Acalabrutinib. Onco Targets Ther. 2021 Dec 29;14:5507-5519. doi: 10.2147/OTT.S303060.

[5] Michael Wang, et al. 2021 ASH Annual Meeting Poster 2416.

[6] Daniel Guy, et al. Blood, Volume 136, Supplement 1, 2020, Pages 8-9.

[7] Phillips Tycel, et al. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia, Volume 19, S317.

[8] M.Wang, et al.2021 ICML Poster 146.

[9] 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组,中国抗淋巴瘤联盟.套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)[J].中华血液学杂志,2016,37(9):735-741.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.002.