病例分享汇 | 赵维莅教授点评：“淋”危不惧，塞利尼索联合方案为AITL治疗增添“利器”

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组起源于胸腺后成熟T细胞的异质性疾病，约占所有淋巴瘤的21.4%。PTCL生物学行为和临床表现呈现高度异质性与侵袭性。血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）是第二常见的PTCL亚型，具有独特的形态和复杂的生物学特征，复发率较高，目前仍缺乏临床标准治疗方案，患者整体预后不良¹。近年来，随着对AITL发病机制的认识加深，新型药物及新药联合治疗方案不断涌现，以期改善患者生存与预后。

核输出蛋白1（XPO1）是富含亮氨酸的蛋白质从细胞核通过核孔复合体进入细胞质的主要转运受体蛋白，对细胞内抑癌蛋白，致癌蛋白的异常定位起到重要调控作用，因此，XPO1抑制剂在恶性肿瘤治疗中展现了良好的应用前景。塞利尼索（商品名：希维奥^®）作为首款口服XPO1选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），靶向XPO1从而抑制抑癌蛋白的核输出，进而诱导肿瘤细胞凋亡。目前，一项塞利尼索联合化疗用于治疗复发难治性（R/R）PTCL和结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的Ib期TOUCH研究正在进行中，值此之际，医脉通诚邀上海交通大学医学院附属瑞金医院王黎教授分享塞利尼索治疗AITL的病例体会，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授对该病例进行点评。

AITL一例

患者，女，70岁，2021年4月27日无明显诱因出现发热（T_max38.4℃）、咳嗽、皮疹就诊，给予激素治疗后体温恢复正常。后期体温仍出现升高现象，期间查腹部MR提示腹部淋巴结增大。查体示患者颈部及胸部多发暗红色皮疹，触之有硬结。既往史包括2013、2015年左上肺腺癌、右上肺原位癌手术，2011年心脏PCI手术。

患者基线特征

骨髓流式：可见异常表型T淋巴细胞占有核细胞的1.7%。CD3（+），dimCD4（+），CD5（+），CD2（+），CD10（+） TCRαβ（+），CD45RO（+），CD45RA（-），TCRγδ（-），CD8（-），CD7（-），CD30（-），CD1a（-）。免疫表型符合AITL。

骨髓涂片：骨髓象增生活跃，粒系增生且左移，部分伴退行性变。红系增生，铁染色示内外铁均不低。可见1%不典型淋巴细胞。

右侧颈部淋巴结活检：疑为淋巴造血系统肿瘤，建议进一步免疫组化。

免疫组化：提示异型单个核细胞主要表达T细胞标志，但少数表达B细胞标志，且伴有组织细胞及细胞浸润。结合患者骨髓流式免疫表型符合AITL。

PET-CT：双侧颈部、双侧锁骨区、纵膈内及双侧肺门、双侧胸骨旁、双侧腋下、心膈角、后腹膜、腹盆腔内、双侧腹股沟、全身皮下及肌肉间隙弥漫多发肿大淋巴结及软组织密度结节影，肿大脾脏、骨髓均伴FDG代谢异常增高，结合病史，符合淋巴瘤表现；肺CA治疗后，双肺所发小结节影伴FDG代谢异常增高，考虑恶性病变；双侧甲状腺FDG代谢弥漫性增高，淋巴瘤浸润不除外。

临床诊断：AITL，伴骨髓侵犯。

一线治疗

2021年6月4日 给予mini-CHOP方案（脂质体阿霉素20mg d1，环磷酰胺800mg d1，长春新碱2mg，泼尼松50mg BID d1-5）；

因患者二代测序示TET2、IDH2、RHOA突变。于2021年6月26日，给予阿扎胞苷（AZA）联合CHOP方案；

2021年8月9日 中期评估达完全缓解（CR）。

2021年8月10日 继续给予AZA联合CHOP方案，共3个疗程；

患者在终末PET评估时显示疾病进展（PD），再次出现多发新的肿瘤病灶。

二线治疗

2021年11月13日 AZA联合吉西他滨、奥沙利铂（GemOx）和达沙替尼方案；

患者治疗后出现发热、胸腔积液等情况，耐受不佳。

既往方案疗效总结

患者为高龄AITL伴骨髓侵犯，既往经历2线治疗，通过常规化疗方案达到CR但是疾病缓解持续时间有限，且患者对于强化疗药物耐受不佳，不良反应较严重。亟需探索有效低毒方案以改善患者预后，延长患者生存。

三线治疗

结合患者病史及药物耐受情况，给予塞利尼索联合AZA和GemOx方案。（用药方案：塞利尼索40mg qw，阿扎胞苷100mg d1-3，吉西他滨1.4g d4，奥沙利铂140mg d4）；

3个疗程后疗效评估：达到完全代谢学缓解。

PET-CT中期评估：

与治疗前（2021-11-08）全身PET-CT检查相比，Deauville评分3分。

支持治疗：

1.奥氮平+盐酸帕洛诺司琼；

2.亚胺培南联合阿米卡星行抗感染治疗，并予免疫球蛋白提高体液免疫，人血白蛋白纠正低蛋白血症；

3.考虑患者既往化疗后骨髓抑制，在此次化疗结束后予以长效升白治疗。

不良反应：出院后，患者口服塞利尼索后出现下腹痛，伴腹泻，伴恶心呕吐，至院就诊，予对症治疗后腹痛、呕吐均好转。

总结

本例患者为AITL老年患者，营养状态较差，既往共接受2线化疗，治疗后由于不良反应、骨髓脆性增加，化疗后骨髓抑制明显，因此后续的化疗方案选择难度大。使用塞利尼索联合方案后，中期疗效评估获得CR且不良反应可耐受。

王黎教授诊疗体会

该患者为高龄AITL患者，且伴有骨髓侵犯。根据最新的研究结果，TET2突变的T细胞淋巴瘤患者应用阿扎胞苷联合的方案治疗疗效好。因此，在患者二代测序结果出来后，发现存在TET2突变，则选用阿扎胞苷联合miniCHOP方案治疗。虽然中期评估时获得缓解，但在后续的治疗中，疾病再次进展。二线方案由于患者药物耐受不佳等原因，无法持续应用。因此，对于存在TET2，IDH2，RHOA突变的老年不耐受大剂量化疗的患者亟需探索全新治疗方案以改善患者用药依从性，延长患者持续缓解时间。结合患者年龄、病史、既往用药及不良反应等情况，选择全新作用机制的XPO1抑制剂塞利尼索联合AZA和GemOx方案，并积极给予支持方案，中期疗效评估达到CR，并且患者仍在持续治疗中。

赵维莅教授点评

AITL是PTCL常见亚型之一，临床多呈现高度侵袭性的成熟T细胞肿瘤，患者预后不良。目前对于AITL的治疗尚缺乏标准治疗方案，临床上常用CHOP类方案治疗²，但大多数AITL患者仍面临早期疾病复发及药物耐药风险，后线治疗选择有限。而且由于AITL多发于老年患者，部分老年患者可能由于年龄、身体状况、合并症及耐药等情况，无法耐受目前的较强化疗方案，需有效且低毒的治疗方案以期改善患者预后。全球首个获批上市的口服XPO1抑制剂塞利尼索，通过抑制核输出蛋白XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡。塞利尼索在既往临床试验中也表现出了良好的抗肿瘤活性，一项在2021年ASH会议上公布的TOUCH研究结果显示，塞利尼索联合GemOx方案治疗中国R/R PTCL/ENKTL患者（多数为晚期、难治且暴露过吉西他滨），17例疗效可评估患者的总体缓解率（ORR）为52.9%，完全缓解（CR）率为35.3%³；同时，另一项研究显示，塞利尼索联合DICE方案治疗R/R TCL/NKTL患者， ORR达91%，CR率为82%⁴。

本例患者既往接受多线治疗，选择常规化疗药物方案缓解维持时间较短，且由于患者自身病史及既往用药的不良反应使得后线治疗方案选择有限。综合考虑，给予患者以塞利尼索为基础的联合化疗方案，由于其与常规化疗药物作用机制不同，联合使用可起到协同作用。塞利尼索的口服剂型，服用方便，也有助于提高老年患者用药依从性。在治疗3个疗程后患者取得了良好的疗效（CR）且不良反应可耐受。期待未来更多临床数据的公布，为R/R AITL（PTCL）患者带来更多临床获益。

王黎 教授

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师

上海交通大学医学院博士，博导

法国国立生命与健康研究院博士后

中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员

中华医学会第十一届血液学分会青年委员

中华医学会实验诊断学组委员

中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员

主持国家自然科学基金3项，省级课题4项

主要完成人获省部级奖项7项

上海市教委高原高峰人才

上海市杰出青年医学人才

赵维莅 教授

主任医师，教授，博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海血液学研究所常务副所长

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事

中国实验血液学会秘书长、常委

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过940分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。获国家发明专利6项，主持国家863 重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

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参考文献：

[1] 石筱,李建勇,范磊等.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的诊疗进展[J].实用肿瘤杂志,2021,36(5):462-467.DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2021.094.

[2] 钱景荣,李文辉.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤的临床特点及治疗进展[J].癌症进展,2019,17(16):1866-1870.DOI:10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.16.02.

[3] Huiqiang Huang, et al. XPO1 Inhibitor (ATG-010) Plus Chemotherapy per Investigator’s Choice for Heavily Pretreated Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Peripheral T-Cell Lymphoma (PTCL) and Extranodal NK/T-Cell Lymphoma (ENKTL)：Preliminary Results from a Multicenter, Single-Arm, Phase Ib Study (TOUCH Trial). 2021ASH. 2452

[4] Tiffany Tang, et al. Phase I study of selinexor in combination with dexamethasone, ifosfamide, carboplatin, etoposide chemotherapy in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell or natural-killer/T-cell lymphoma. Haematologica. 2020; 105:xxx