77岁男性出现不自主运动、睡眠变化、跌倒、延髓症状和认知下降丨临床推理

翻译：倒影无痕

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对于进行性中枢神经系统多部位受累的患者该如何诊断和鉴别诊断？睡眠障碍对诊断有何提示？最新一期Neurology杂志临床推理系列报道了一例进行性不自主运动、睡眠障碍、跌倒、延髓症状和认知下降的老年患者，一起看看该病例的临床推理过程吧。

第一部分

患者为77岁男性，因“进行性吞咽困难、频繁跌倒、睡眠改变、认知下降、不自主运动3年”就诊。患者于3年前开始出现记忆力和认知能力缓慢下降：最初忘记密码，后来财务计算困难。就诊前6个月，患者认知急剧恶化，以至于开车时迷路；同时也出现进行性吞咽困难、口齿不清、频繁跌倒和意外体重减轻27公斤。患者述新发睡眠障碍，包括睡觉时“挥动手臂”、梦游和白天随意睡着。就诊前1个月，患者出现幻听和幻视；就诊前2周，患者出现反复性、间歇性、不自主性肢体轴向抽搐运动。

患者既往高血压、高脂血症、阻塞性睡眠呼吸暂停（约10年前诊断）和酒精中毒病史。

体格检查示注意力和回忆轻度受损，推理保留。在查体过程中，患者迅速睡着，但很快被唤醒。患者有明显的构音障碍，主要累及喉辅音。水平扫视检查可见过冲，需要3-4次才能注视物体。垂直凝视启动困难，但可以完全抬高和压低眼睛。下面部和颈部有不规则和舞蹈样运动，双侧上肢近端轴向自发性同步肌阵挛，偶尔伴有喉鸣（视频1）。双下肢振动觉轻度减弱。步态正常、窄步基，转身困难，不能用脚趾走路，也不能完成串联步态。后拉时姿势不稳，Romberg阳性。无震颤、僵硬、运动迟缓或肌张力增加，无肌束震颤；腱反射2+（脚踝反射消失）；无阵挛；足底反应为屈曲性；无肢体共济失调；余全身检查未见明显异常。

视频1

问题思考：

1. 定位诊断？

2. 鉴别诊断有哪些？

第二部分

认知问题主要是海马受累；运动增多可分为舞蹈病和轴向/近端肌阵挛，分别提示新纹状体和丘脑/小脑或其传出通路受累；幻觉、姿势不稳和跌倒提示多巴胺能通路受累；延髓症状提示脑干受累，疑核可能性大；睡眠障碍提示脑干结构受累，或延伸到下丘脑。

鉴别诊断包括神经退行性病变，如原发性运动障碍和痴呆，以及炎症/免疫介导和中毒代谢性原因。由于没有运动迟缓、震颤和强直，没有核上性凝视麻痹（进行性核上性麻痹）、明显的自主神经功能障碍（多系统萎缩）或明显的不对称肌张力障碍或失用（皮质基底节综合征），因此非典型帕金森综合征不太可能。亨廷氏病或其他退行性舞蹈病有可能，尽管患者无任何类似家族史。朊病毒病可同时出现认知功能下降、肌阵挛、舞蹈病和步态困难，但临床病程似乎太慢不太支持。在伴有运动神经元病的额颞叶痴呆 (FTD-MND) 中可有认知障碍、睡眠障碍以及构音障碍和吞咽困难。酗酒史需考虑营养缺乏，特别是Romberg阳性和振动觉降低。

问题思考：

1. 哪些检查有助于诊断？

第三部分

鉴于患者有酗酒史，患者最先接受了营养缺乏以及其他毒性代谢原因筛查。包括硫胺素、B12、叶酸、促甲状腺激素、抗螺旋体抗体和HIV在内的检查显示B12降低（245pg/mL）。但补充B12后症状未见明显改善。为了筛查神经退行性原因，患者接受了MRI检查，但未见明显异常。鉴于患者在初次查体期间意识水平的起伏，以及异态睡眠史，患者接受了脑电图和多导睡眠图检查：连续脑电图显示轻度脑病，无癫痫样放电或癫痫发作；多导睡眠图显示阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停，没有喘鸣、快速眼动或非快速眼动睡眠异常。最后患者接受了针对炎症/自身免疫原因的检查：红细胞沉降率和 C 反应蛋白升高（分别为36mm/hr和111.6mg/L）。胸部、腹部和骨盆CT未显示恶性肿瘤迹象。腰椎穿刺显示5个白细胞（96%淋巴细胞），0个红细胞，葡萄糖70mg/dL，蛋白质57mg/dL，RT-QuIC和14-3-3均为阴性；抗IgLON5抗体阳性，滴度为1:16（正常<1:2）。血清副肿瘤抗体谱阴性，血清抗 IgLON5滴度为1:480（正常<1:240）。

患者为此接受了血浆置换、类固醇以及硫唑嘌呤治疗，但疾病仍进展。患者随后进入临终关怀，并在诊断出抗IgLON5病后约5个月去世。

讨论

抗IgLON5抗体是针对免疫球蛋白样细胞粘附分子IgLON5的抗体。抗IgLON5抗体导致不可逆的IgLON5内化。抗IgLON5病的确切发病机制仍存争议，尚不清楚是原发性神经退行性tau病变导致继发性免疫反应，还是原发性自身免疫性疾病导致神经退行性变。该病主要表现为认知、运动和神经炎症特征。与人类白细胞抗原（HLA）DRB1*10:01和HLA-DQB1*05:01等位基因密切相关。病理学检查通常显示被盖脑干核和下丘脑神经元丢失和tau沉积。但也有不存在脑干tau沉积的病例报道。

抗IgLON5病通常隐匿起病，近1/4的患者可能会迅速发病（少于4个月）。临床表现多种多样，包括延髓症状（吞咽困难、构音障碍、呼吸衰竭）、睡眠障碍（睡眠呼吸暂停、快速眼动和非快速眼动睡眠异常）、步态不稳、运动障碍（舞蹈症、肌阵挛、帕金森症）、认知功能障碍以及自主神经功能障碍。一些患者可有凝视麻痹（主要是垂直）和姿势不稳的PSP样表型。诊断评估应包括抗IgLON5抗体的血清检测。CSF也可能显示出抗IgLON5抗体阳性以及非特异性轻度蛋白升高。MRI和EEG通常无特异性。抗IgLON5病通常与恶性肿瘤或其他自身免疫性疾病无关。

尽管没有针对该病的前瞻性治疗试验，但包括类固醇、静脉免疫球蛋白、血浆置换术、利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和CD52单克隆抗体阿仑单抗在内的几种免疫调节疗法在病例报告中有应用。一项系统评价显示，43.4%的抗 IgLON5病患者对免疫治疗有反应，其中硫唑嘌呤、霉酚酸酯、阿仑单抗和血浆置换治疗的反应率最高。较好反应率的因素包括联合治疗、以认知障碍和睡眠障碍为主的患者。抗IgLON5病患者的运动障碍对免疫治疗反应较差，只有13%的患者出现显著和持续的改善。

参考文献：略。 

原文索引：ToniQian Cao, Glenn Ryan Harris, Christina M Lineback, et al. Clinical Reasoning: A77-Year-Old Man With Involuntary Movements, Sleep Changes, Falls, BulbarSymptoms, and Cognitive Complaints. Neurology published online April 29, 2022.