伊航启发俱乐部 | 了解真实世界研究，挖掘MM领域应用场景

医疗决策逐渐从“基于经验“向”基于证据“发展，最可靠的证据来自科学研究，设计精良的研究是可靠证据的基础，可靠的证据是有效医疗决策的基石。新兴的真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）则更贴近真实医疗场景的。基于此，为了让更多的临床医学卫生专业人士深入了解临床科研，促进临床转化。2022年5月20日，由赛诺菲特药医学部发起的“伊航启发俱乐部”临床科研培训班上，上海交通大学医学院谢丽教授和中国医学科学院血液病医院安刚教授分别从真实世界研究和多发性骨髓瘤（MM）科研经验的角度，做了详细的解读和汇报。小编整理如下。

讲题一：了解真实世界研究的是与非，挖掘MM研究领域应用场景

传统的随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是评价治疗措施有效性的“金标准”。但其自身的局限性使得RCT的研究结论外推于实际临床应用时面临挑战。RWS更贴合临床真实场景，备受关注。本次会议上谢丽教授就RWS的特点及临床应用进行了解读。

RWS指收集真实世界环境下与患者有关的数据（真实世界数据），通过分析，获得诊疗措施使用价值及潜在获益或风险的临床证据，其主要研究类型是观察性研究，也可是实用临床试验等。

RCT回答的问题是“是否有效和安全”，评估诊疗措施手段的“效力”（efficacy），是确定诊疗手段有效性和安全性金标准。即治疗措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果，着重于内部有效性。

RWS回答的问题是“能否有效作为医疗手段”。在真实医疗过程中进行临床研究，用于观察诊疗措施在广泛真实医疗过程中的疗效和不良反应，评估诊疗措施的“效果”（effectiveness），即评价药物在真实临床环境下的治疗效果，重在外部有效性。

真实世界证据（RWE）可以支持药物研发和监管决策，其实际应用包括6大场景，包括罕见病治疗药物开发、修订适应症或联合用药范围、上市后药物的再评价、中药医院制剂的临床研发、指导临床研究设计、精准定位目标人群。

真实世界研究并非单一类型，其包含了既往的传统研究设计类型，包括病例研究、横断面研究、病例对照研究等，唯一不同的是其包括实用性临床试验（Pragmatic Clinical Trail，PCT）。由于是在更加接近真实临床实践环境下开展临床研究，与其他研究类型相比，PCT所获得的证据被视为最好的且可行的真实世界证据。

相较于RCT研究，真实世界研究中的因果推断需要特别注意对混杂效应的调整，因此会用到一些相对较复杂的统计模型和分析方法，包括经典的统计方法，也包括一些相对来说更加前沿和复杂的统计方法，如倾向性评分匹配方法和工具变量方法。

最后，以KarMMa-RW研究为例，从临床问题确认、数据可行性评估、研究设计、偏倚控制、结果解读与评价等多个维度进行解读分享，说明了RWS在MM的实际应用及临床价值。

讲题二：临床科研案例分享 | 从免疫角度认识MM骨病发生机制

MM骨病是血液肿瘤中比较独特的现象。破骨细胞（OC）在MM细胞促增殖、抗凋亡和耐药中的作用目前已经非常明确。然而，肿瘤细胞对于微环境的改造，除了有利于增殖扩增以外，更重要的目的是避免机体免疫细胞杀伤。安刚教授将结合科研经验，围绕OC促进MM免疫抑制微环境的形成进行解读。

破骨细胞表达负性免疫调节因子，通过抑制T细胞介导的细胞毒性保护MM细胞。在破骨细胞存在的情况下，骨髓瘤特异性T淋巴细胞杀伤肿瘤细胞的能力明显减弱。PD-L1抑制剂和IDO1抑制剂可以部分改善T淋巴细胞的杀伤能力。CD14+单核细胞分化成为破骨细胞后，表达一系列负性免疫调节因子，包括PD-L1、IDO、Galectin-9、CD200和HVEM。

破骨细胞分泌细胞因子APRIL，可能是破骨细胞参与MM免疫逃逸的另外一种机制。APRIL可以显著提高MM细胞PD-L1的表达，且该效应可被MEK1/2抑制剂U0126抑制。APRIL/BCMA通过pMEK信号通路促进MM细胞PD-L1表达。

CD38单克隆抗体可以部分恢复T细胞功能。CD38表达广泛，包括NK细胞、单核细胞、Treg细胞、Breg细胞等。因此，CD38单克隆抗体的作用机制不限于发挥ADCC、CDC和ADCP作用，对于免疫抑制微环境同样具有较强的调节作用。本研究发现CD38单抗（Isatuximab）可以通过激活T淋巴细胞杀伤破骨细胞。进一步研究发现Isatuximab可以通过降低破骨细胞IDO和HVEM的表达，部分解除破骨细胞的免疫抑制作用。

CD38抗体SAR可以通过部分逆转免疫抑制微环境恢复T细胞活性

总结

RWE作为一种新方向，从宏观层面分析获得诊疗措施使用价值及潜在获益或风险的临床证据，值得进一步挖掘MM领域的应用场景。MM是一种高度依赖微环境的肿瘤，因此需要从微观层面理解骨髓微环境在MM发展中的作用和意义，从而实现精准治疗。

希望本期“伊航启发俱乐部”从宏观、微观层面的解读，可以加深对临床科研的了解，也诚邀您与我们下期再会，一同探索RCT与RWS研究设计”密码“。

声明：

1. Isatuximab尚未在中国大陆获批

2. 赛诺菲不推荐任何未获批的药品/适应症使用

3. 仅供医疗专业人士参考
MAT-CN-2210743

谢丽 教授

上海交通大学医学院公共卫生与预防医学博士

复旦大学流行病与卫生统计学硕士

CSCO青年专家委员会统计小组成员

专业方向主要为临床研究方法学，临床试验统计学。以统计师身份参与数十项临床试验项目，为研究者发起临床研究提供统计学技术支撑

主持上海市科委重点项目、上海市卫健委课题等多个课题项目。获上海交通大学医学院九龙优秀医学人才奖。以第一作者身份在Lancet Oncology、JCO等期刊发表多篇临床研究设计文章，第一作者/通讯作者发表SCI论文10余篇，累计影响因子达135.5分。任Translation Oncology等多家SCI期刊编委会成员

安刚 教授

中国医学科学院血液病医院，主任医师，副教授，硕士生导师

实验血液学国家重点实验室II级PI

中国抗癌协会血液肿瘤第二届青年委员会副主任委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会青委会委员

中国抗癌协会青年理事

中国抗癌协会血液病转化委员会委员

中国多发性骨髓瘤研究联盟委员、秘书

中国抗癌协会血液肿瘤委员会秘书

天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会

天津市遗传咨询委员会委员

2003年毕业于山东医科大学，2006年-2011年于北京协和医学院研究生院获硕士、博士学位；2013/11-2016/5在哈佛大学Dana-Farber癌症学院博士后

以第一作者或通讯作者在Blood 、Leukemia 、Clinical  Cancer Research 、Blood Advances等杂志发表SCI论文10余篇