ASCO大咖评谈 | 未来可期，免疫联合是主旋律：郭晔教授解读头颈肿瘤最新进展

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一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。2022 ASCO大会上，同济大学附属东方医院郭晔教授有三项研究分别入选壁报讨论（摘要2512）和壁报展示（摘要6022和6039）。医脉通特邀到郭晔教授为临床医生分享了最新的研究成果，以及对临床研究现状的思考与展望。

崭露头角：双特异性抗体PM8001多瘤种初显效

郭晔教授：在今年ASCO免疫治疗口头报告专场，我们公布了PM8001双特异性抗体的一项I期研究结果，这是目前较热门的研究靶点，PM8001是靶向PD-L1和TGF-β的双特异性抗体。TGF-β在调节免疫微环境方面是非常重要的细胞因子，在抑制PD-L1信号通路的基础上，再引入TGF-β抑制剂之后，有可能会改善免疫微环境，从而增强PD-L1抑制剂疗效。

目前我们中心正在开展关于PM8001的I期爬坡临床研究，该研究尝试了多种剂量爬坡方案，同时也正在探索不同的给药间隔，两周一次或三周一次。目前为止，已经确定了II期研究的最佳剂量（RP2D）。我们也正在开展多个瘤种的Ib/II期扩展研究。今年ASCO大会上公布了爬坡试验的初步疗效结果。总体上，PM8001的整体药代动力学（PK）非常可观，具备作为抗肿瘤药物PK的必要条件，同时，安全性也相对可控，大部分不良事件是1级或2级不良事件。疗效方面：有部分患者（包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌）获得部分缓解（PR）。研究结果与既往国内外报道的关于PD-L1和TGF-β双特异性抗体的结果类似。后期在各个瘤种中的疗效还有待于进一步多队列临床研究的探索。

郭晔教授认为，一项I期研究能入选免疫治疗壁报讨论专场，显示出国外同行对PM8001新型药物安全性、PK特性以及初步疗效的高度认可，非常期待未来能够在多瘤种领域取得更好的结果，从而为将来的注册临床奠定良好的基础。

未来可期：靶向+免疫、新型泛FGFR抑制剂疗效佳，多项研究在进一步探索中

郭晔教授：今年我们团队还有两项研究入选了头颈肿瘤领域的壁报展示。第一项研究是一项Ib/II期临床研究，探索了头颈肿瘤领域的传统药物西妥昔单抗+特瑞普利单抗在头颈肿瘤中的疗效（爬坡阶段）。后期，会继续开展II期的扩展研究。

在今年ASCO大会上，郭晔教授团队公布了初步爬坡阶段以及安全性数据。该研究纳入12例头颈部鳞癌患者，并接受西妥昔单抗+特瑞普利单抗治疗，结果显示，两药联合显示出很好的耐受性，未出现西妥昔单抗和特瑞普利单抗的毒性叠加反应；第二，在该研究中有50%患者达到PR，甚至接近完全缓解的效果，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%。纳入该研究的都是既往经化疗失败患者，研究方案是二线挽救治疗方案，而二线挽救方案能取得高达50%的肿瘤缓解率，显示出该联合方案是非常有潜力和希望。郭晔教授团队目前正在全国多中心开展特瑞普利单抗+西妥昔单抗的扩展研究。另外，研究者也在进一步修改和完善治疗方案，希望将来该方案也能应用于初治复发性/转移性头颈部鳞癌患者中，从而使得这部分人群的疗效和生存能得到更大地提高，也很期待这项正在国内开展的多中心的II期临床研究。

另一项在今年ASCO公布的研究是关于代号为ICP-192的泛FGFR抑制剂gunagratinib的初步结果。去年ASCO大会上，我们已公布Ib期爬坡试验的安全性结果。今年ASCO大会上，进一步公布了I期爬坡研究中纳入的12例头颈肿瘤的疗效情况，纳入患者包括头颈鳞癌、鼻咽癌、成釉细胞癌。这些患者既往都接受过多线药物治疗，令人可喜的是，在接受了ICP-192单药治疗后，有33.3%患者获得了部分缓解，66.7%患者达到疾病控制。而且，达到缓解的患者显示出非常长的缓解时间，同时，生物标志物分析显示，也是国际上首次发现，成纤维生长因子（FGFR）有可能是预测泛FGFR抑制剂疗效的关键预测因子，这也是该研究初步结果得到国外同行认可的非常重要原因之一。在该研究结果的基础上，郭晔教授团队又开展了一项多中心II期“篮式”研究，该研究纳入FGFR改变、FGF改变，主要是扩增患者。该研究分为两大队列，第一个队列聚焦于头颈部肿瘤，第二个队列纳入除外头颈部肿瘤的其他FGFR改变、FGF改变瘤种。我们希望，在II期研究中能再一次验证I期研究的疗效，同时，进一步确认FGFR扩增是这类患者非常关键的疗效预测因子。

靶向治疗不可或缺，联合治疗有望突破头颈鳞癌治疗困境

郭晔教授：头颈部肿瘤特别是头颈鳞癌目前已经进入到免疫治疗的时代，但事实上，还是有很多患者无法从免疫治疗中获益，因此，靶向治疗仍然是非常重要的一种治疗方案。对于头颈部鳞癌，最重要的靶点是表皮生长因子受体（EGFR），比如西妥昔单抗可用于头颈鳞癌的一线治疗，如何能在单用EGFR抑制剂基础上进一步增加疗效，是研究者探索的方向。

目前有一种新型抗EGFR偶联药物——MRG003，我们中心与中山大学肿瘤防治中心徐瑞华院长共同开展的关于靶向EGFR的抗体偶联药物（ADC）的I期爬坡研究，结果已发表在《JAMA Oncology》杂志，该研究纳入三个瘤种患者：结直肠癌、头颈部鳞癌和鼻咽癌。令人惊奇的是，该药在结直肠癌中的疗效一般，但在头颈鳞癌和鼻咽癌中都显示出一定的抗肿瘤的活性，所以，靶向EGFR的抑制剂与化疗药物偶联的ADC药物有可能进一步改善EGFR突变患者的疗效。对于MRG003药物，郭晔教授团队和徐瑞华教授团队目前已分别完成了针对头颈部肿瘤和鼻咽癌II期临床研究的入组，非常期待研究数据能早日分析和公布。数据足够好的话，可能推动药物的申报、审批和上市。

除此之外，还有其他的靶点正在探索中。研究显示，多个信号传导通路在头颈鳞癌中上调，比如PI3K/AKT/mTOR通路——肿瘤细胞生长相关非常关键的信号通路之一。另外，头颈鳞癌中细胞周期也较容易发生紊乱，CDK4/6和Cyclin D1扩增使细胞周期陷入不可控制的无限增殖状态。因此，对于头颈部肿瘤，有多款靶向药物例如PI3K抑制剂或CDK4/6抑制剂都在探索之中。

目前，burparlisib是一种泛PI3K抑制剂，已在国际和国内开展了一项多中心临床研究，旨在探索burparlisib联合治疗在免疫治疗失败患者的疗效。该药物未来有可能在二线治疗领域产生积极的治疗结果。另外，CDK4/6抑制剂作为调控细胞周期非常关键的药物已在乳腺癌中取得了成功，但是总体上，该药物单药的活性相对较弱，在头颈鳞癌中，研究者正在探索合适的可联合药物，这有赖于更多基础研究、转化研究以及早期临床探索。总体上，上述提到的（包括今年ASCO上公布的）新型靶点相关的药物未来都有可能与免疫检查点抑制剂联合，在不同人群中，两种疗法有机地结合，优势互补，从而能克服单药治疗的耐药性，最终改善治疗的疗效持久性和总生存。

免疫联合治疗：未来头颈鳞癌临床研究的主旋律

郭晔教授：免疫治疗确实已经进入到复发性/转移性头颈部鳞癌的一线治疗，帕博利珠单抗已在国外获批用于PD-L1 CPS≥1%的头颈鳞癌，而这类人群约占所有头颈鳞癌患者的85%，目前，国外的情况是，约一半头颈鳞癌患者会接受一线帕博利珠单抗治疗，单药的不良事件较小，但我们也看到，与传统化疗相比，单药免疫治疗在缓解率和无进展生存方面并没有明显优势（虽然总生存期明显延长）。因此，对于免疫治疗，非常期待能将够帕博利珠单抗与其他免疫药物结合，从而增强免疫反应，进而扩大接受免疫治疗的人群，免疫单药变为联合治疗，有可能明显提高患者的缓解率和无进展生存期。

但这一步实属不易，目前为止，已有三种免疫药物与帕博利珠单抗联合的临床研究以失败告终，对于对免疫治疗有效的肿瘤，还是应尝试更多免疫联合治疗，随着临床工艺和临床前研究的进步和更加精准化，新型联合方案从实验室走向临床研究会有很大希望。目前较有希望的一项研究探索了帕博利珠单抗+仑伐替尼的疗效，该联合方案已在晚期宫颈癌和肾细胞癌中取得成果，未来在头颈肿瘤也可能会成功。其他联合方案，例如其他免疫检查点抑制剂和细胞因子的联合，或者溶瘤病毒或肿瘤相关疫苗的联合，未来都有可能发挥更好的抗肿瘤作用。对于头颈鳞癌来说，联合治疗仍然是一个非常热门的发展方向。