ASCO大咖评谈 | 1年PFS可达70%：曾昭冲教授解读晚期肝细胞癌中SBRT联合信迪利单抗的应用探索

编辑：游士

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一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于当地时间2022年6月3日-6月7日召开。免疫治疗已在多个癌种的治疗中捷报频传，随着对这一治疗策略的深入探索，近年来研究者对免疫联合治疗进行了评估，如免疫联合化疗、免疫联合放疗以及双免联合治疗等。本次会议中，一项II期研究评估了立体定向放疗（SBRT）联合信迪利单抗用于复发性或寡转移肝细胞癌（HCC）的疗效及安全性，医脉通有幸采访到研究的PI——复旦大学附属中山医院曾昭冲教授，为我们带来研究的相关介绍以及免疫联合放疗的发展前景解读。

医脉通：首先恭喜曾教授团队的这一成果，可否请您为我们介绍一下该试验的研究背景及研究结果？

曾昭冲教授：我国是HCC大国，年新发病例约为41.0万，年死亡病例约为39.1万，分别占全球的45.3%和47.1%。HCC的复发率较高，在行手术等根治性治疗后，其5年的复发率仍高达70%左右。对于肝内复发或发生寡转移的患者，由于病灶局限，肿瘤负荷不高，临床上通常以放疗等局部治疗作为主要的治疗策略。HCC是对放疗敏感的肿瘤，放疗对HCC的局部病灶通常具有较高的控制率，尤其是SBRT，其局部控制率可达90%以上。然而，对于复发或寡转移的HCC患者，虽然SBRT局控率很高，但照射野外的疾病进展仍时有发生，进而影响总体疗效，因此有必要对联合治疗展开探索。

近年来，HCC的系统治疗进展可观，特别是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，使HCC的治疗进入免疫治疗新时代。既往研究提示，放疗可以通过多种机制有效地激活抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤相关抗原的释放，产生“原位疫苗”效应；此外，放疗也可以通过调节血管生成和炎性因子的释放来增强免疫效应。因此放疗联合PD-1抑制剂在理论上可以发挥协同作用，这一联合治疗策略在肺癌、食管癌等癌种中已有成功的探索，但是在HCC上尚无相关研究。因此，基于上述背景，我们设计了该项研究，研究启动于2019年4月，旨在评估放疗联合PD-1抑制剂在肝癌治疗中的安全性和初步的疗效，为进一步研究提供证据支持。

该研究是一项II期的探索性研究，纳入根治性治疗后疾病复发或出现寡转移的HCC患者，患者病灶数应≤5个，ECOG为0-1分。患者的治疗方案为信迪利单抗（200 mg，d1，q3w）联合SBRT，SBRT应用于所有病灶。信迪利单抗最多使用12个月，或直至疾病进展或毒性不可耐受。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要研究终点包括安全性和耐受性、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。

截至2021年1月15日，研究共入组25例患者，治疗病灶数为32个。中位随访时间为17.1个月，SBRT中位剂量为54 Gy（范围：48～60），中位照射次数为6Fx（范围：6～10）。结果显示，根据mRECIST标准，患者总ORR为96%，包括18例完全缓解（CR）和6例部分缓解（PR）。患者的6个月PFS率为96%，1年PFS率达70%，中位PFS和OS目前均尚未达到。

所有级别治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为56%，大部分TRAE为1-2级，仅1例患者发生3级TRAE。3例患者发生严重不良事件（SAE），未观察到非预期的毒性反应。可见，在这项初步分析中，SBRT联合信迪利单抗在复发/寡转移HCC的治疗中显示出令人鼓舞的疗效，且安全性可控。

医脉通：该研究取得的成果确实令人振奋，您认为这一结果具有怎样的临床意义？

曾昭冲教授：如之前所说，该研究的初步结果显示，联合治疗组1年PFS可达70%，既往研究的数据显示，此类患者若仅接受放疗，则1年PFS通常不及50%，因此联合治疗使PFS表现出延长的趋势。而且，该联合方案具有良好的安全性和耐受性。当然，该研究的结果还需要进一步的随访和更大样本的确认，但该研究无疑可以启发我们对放疗联合免疫治疗在肝癌全程治疗中的应用进行进一步的思考和探索。

目前，肝癌的治疗已经进入靶免治疗的时代，放疗协同免疫治疗的发挥空间也越来越大。比如对于早期肝癌患者，今后可考虑SBRT后进一步行PD-1抑制剂巩固治疗，以减少复发和转移的概率；对于中晚期肝癌，现在往往采用靶免治疗进行转化治疗，争取手术机会，但该策略转化率不高，今后也可以探索在靶免的基础上增加局部放疗以进一步提高转化率。而对于晚期转移性肝癌，目前的一线治疗包括阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物，以及其他的靶免联合或单用靶向治疗等方案。我们注意到，虽然新的治疗模式大大提高了整体的治疗效果，但总的来说，ORR约为30%左右，中位PFS约为6个月左右，换言之，约半数患者在6个月左右时会出现疾病进展。对于这些发生疾病进展的患者，如果进展较为局限，表现为寡转移的状态，基于我们的研究结果，可针对寡转移的病灶进行局部放疗，同时继续原来的靶免治疗，在放疗和免疫的协同下，进一步提高治疗效果。总而言之，我们这一项II期的探索性研究，为靶免治疗时代放疗如何更好地参与肝癌的综合治疗，提供了可供借鉴的思路和方向。

医脉通：在未来，放疗联合免疫治疗在肝细胞癌领域的应用会越来越广泛，您认为放疗应该如何通过技术进步来进一步实现和免疫治疗的更好联合？

曾昭冲教授：实际上，放疗的技术一直在进步，从开始的二维放疗到三维适形放疗，再到调强放疗、图像引导下的放疗等，技术的进步带来了治疗精准度的提升，现在我们已经可以对照射区域提供更高的照射剂量，同时降低周围正常组织的损伤。另外，放疗的模式也在发生改变，从目前普遍使用的常规分割向大分割治疗进行转变，大分割指的是每次放疗剂量提高而放疗次数减少，这可以大大缩短总的放疗时间，同时也提高疗效。例如我们这项研究所采用的SBRT技术，就是大分割照射的一种。相比于常规分割，大分割的照射方式与免疫治疗联合具有更多的优势：首先，大分割照射可以更好激活免疫，使“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”；其次，照射次数的减少可以减少对外周血淋巴细胞的损伤，进一步保护机体的免疫系统，从而提高免疫联合治疗的疗效。目前我们也正在进行相应的研究，期待通过改进放疗技术来进一步提高联合免疫治疗的疗效。

参考文献

Yixing Chen, et al. A phase II study of stereotactic body radiotherapy (SBRT) combined with sintilimab in patients with recurrent or oligometastatic hepatocellular carcinoma (HCC). J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4071).