柳叶刀重磅 | OS结果出炉，KEYNOTE-177研究最终分析公布！

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结直肠癌免疫治疗的应用经历了多个阶段，然而免疫细胞治疗、肿瘤疫苗和溶瘤病毒等尝试疗效均不尽如人意，免疫检查点抑制剂的应用为结直肠癌的免疫治疗打开了一扇新的大门。无论是高度微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）型患者还是微卫星稳定（MSS）或低度微卫星不稳定（MSI-L）/错配修复正常（pMMR）型患者，无论是后线治疗还是一线治疗，均有多项研究在对免疫检查点抑制剂的应用进行探索。KEYNOTE-177研究作为其中的重要试验之一，其初期结果和中期分析已经改写了多部指南。近日，KEYNOTE-177研究团队在LANCET（2021 IF：79.321）上发表了研究的最终分析。医脉通整理如下。

研究背景

KEYNOTE-177研究是一项国际多中心、开放标签、随机III期试验，旨在评估帕博利珠单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者一线治疗中的疗效与安全性。既往公布的研究结果显示，对于MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，一线使用帕博利珠单抗可使患者的中位无进展生存期（PFS）提高至16.5个月，显著优于化疗组的8.2个月。在客观缓解率（ORR）和安全性上，帕博利珠单抗组也表现更佳。由于数据成熟度的关系，研究者之前并未汇报总生存期（OS）分析，在此，本文报告了该研究的最终生存分析。

研究方法

研究共纳入307例既往未经治疗的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，并按1:1的比例随机分配至帕博利珠单抗组（n=153）或化疗±靶向治疗组（n=154），其中化疗方案为5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂（mFOLFOX5）或5-FU+亚叶酸钙+伊立替康（FOLFIRI），靶向治疗为贝伐珠单抗或西妥昔单抗。化疗组的患者在经独立中心盲法评估确认疾病进展后，可以交叉至帕博利珠单抗组接受最多35个周期的药物治疗。研究主要终点为PFS和OS，次要终点包括ORR和安全性，探索性终点包括PFS2（从随机分组到下一系列治疗中任何原因导致的进展或死亡的时间）和生活质量等。

研究结果

患者基线及治疗情况

在基线信息方面，患者中位年龄为63岁，209例患者为右侧肿瘤，125例患者确诊肝转移。2021年2月19日数据截止时，自随机分组开始计算的中位分析时间为44.5个月。帕博利珠单抗组的中位治疗时间为11.1个月，化疗组的中位治疗时间为5.7个月，化疗组中36%的患者交叉至帕博利珠单抗组接受治疗。

OS分析

如图1所示，帕博利珠单抗组未达到中位OS（95%CI，49.2个月-未达到），化疗组中位OS为36.7个月（95%CI，27.6个月-未达到），尽管数值对比差异较大（HR，0.74；95%CI，0.53-1.03；P=0.036），但因未达到预定的统计分析边界，因此研究者未能认定帕博利珠单抗在OS获益上优于化疗，这一结果与研究中的交叉设计存在部分相关性。事后分析提示，帕博利珠单抗组36个月OS估计为61.4%（95%CI，53.2%–68.6%），化疗组则为50.3%（95%CI，42.0%–58.0%）。

图1 患者OS分析

PFS分析

如图2所示，帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月（95%CI，5.4个月-38.1个月），化疗组的中位PFS为8.2个月（95%CI，6.1个月-10.2个月），帕博利珠单抗组的PFS获益情况与既往的中期分析表现一致。在事后分析中，帕博利珠单抗组的36个月PFS估计为42.3%（95%CI，34.0%-50.4%），化疗组则为11.1%（95%CI，6.1%-17.9%）。

帕博利珠单抗组的中位PFS2为54.0个月（95%CI，44.4个月-未达到）,显著优于化疗组的24.9个月（95%CI，16.6个月-32.6个月）（HR，0.61；95%CI，0.44-0.83；P=0.0008）。

图2 患者PFS分析

肿瘤缓解情况

帕博利珠单抗组的ORR为45%（95%CI，37%-53%），其中20例患者达到完全缓解（CR），化疗组的ORR为33%（95%CI，26%-41%），其中6例患者达到完全缓解（CR）。帕博利珠单抗组未达到中位缓解持续时间（DoR，95%CI，36.1个月-未达到），化疗组中位DoR则为10.6个月（95%CI，8.1个月-28.8个月）。

安全性分析

帕博利珠单抗组≥3级治疗相关不良事件发生率为22%，化疗组则为66%。帕博利珠单抗组常见的≥3级治疗相关不良事件包括谷丙转氨酶升高、结肠炎、腹泻和疲劳，发生率均为2%。化疗组常见的≥3级治疗相关不良事件包括中性粒细胞计数减少（17%）、腹泻（10%）和疲劳(9%)等。帕博利珠单抗组的严重不良事件发生率为16%，化疗组则为29%。未发生与帕博利珠单抗治疗相关的死亡事件，化疗组中1例患者因化疗所致肠穿孔而死亡。

研究结论

帕博利珠单抗相较于化疗，可显著改善初治型MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的疾病缓解情况和PFS情况，且安全性可控，在更新分析中未发现帕博利珠单抗相关的新安全性信号。尽管由于用药交叉等原因帕博利珠单抗在OS方面的表现未能显著优于化疗方案，但目前的结果支持帕博利珠单抗作为MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者的一线治疗。

参考文献：

Diaz Jr L A, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): Final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(5): 659-670.