关注药物不良反应！“DPP-4i相关大疱性类天疱疮”，我们现在知道了这些

本文作者：丁琳 山东第一医科大学第一附属医院内分泌科；田字格 医脉通医学编辑

近年来，凭借良好的安全性和有效性，新型降糖药二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）被广泛用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。随着时间的推移，人们对于此类药物的不良反应也越发关注。

 “DPP-4i可能诱发大疱性类天疱疮？”，实际上相关的国内外报道由来已久，虽属于罕见事件但临床需予以提防。做好提防，前提是“搞清楚哪些患者属于敏感人群”，既往国外研究总结了一些基本特征，但尚缺乏相关的中国人群研究。

发表于本届2022年美国糖尿病协会第82届科学会议（ADA）题为《二肽基肽酶4抑制剂相关的大疱性类天疱疮在中国2型糖尿病患者中的遗传易感性》的研究报告填补了空白，为了解中国人群中“DPP-4i相关不良反应”，提供了重要“拼图”。

 “DPP-4i相关大疱性类天疱疮”具体指的是？

大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid，BP）是自身免疫性大疱性疾病，老年人多见，偶见于儿童和青少年。临床表现为紧张性水疱和大疱，有不同程度的瘙痒，多数不伴黏膜损害。

追溯历史，来自欧洲药物警戒数据库的回顾性分析和亚洲国家的药品不良事件上报数据表明，DPP-4i的使用似乎与BP风险增加有关。不过由于发生BP的患者以老年人居多，多病共存，并且在T2DM的治疗过程中，往往会在DPP-4i的基础上联合其他一些可能会引起老年人皮肤易感性的药物，因此较难理清BP的发生是否真的与DPP-4i有关。

不过，2018年Arai等人利用日本不良事件报告数据库进行分析后发现，DPP-4i确实与BP的发生具有显著的相关性，并且除外接受其他降糖药物或可能导致BP的因素后，这种相关性仍然显著。2019年Kawaguchi等发表的一篇回顾性研究报告表明，与普通人群相比，接受DPP-4i治疗的患者的BP患病率更高，结合多项病例对照研究，除DPP-4i之外，其他抗糖药物与BP风险的增加无关。这些研究表明，DPP-4i与BP风险增加独立相关。JAMA子刊也曾发表研究：与磺脲类药物相比，DPP-4i的BP发生风险确实有所增加，但均较为罕见

我国研究得出类似结果：2019年6月，在第79届ADA年会上，纪立农教授团队以壁报形式展示了一项纳入46项研究的Meta分析报告。研究结果表明，与安慰剂相比，DPP-4i显著增加BP风险（OR=7.38, 95% CI 2.00-27.25，P=0.003）；在皮肤不良反应方面，DPP-4i组的总体风险显著增高（OR 1.31，P=0.006）。并且建议，对于正在使用DPP-4i的T2DM患者，应密切监测皮肤不良反应的发生风险。

DPP-4i相关BP有何特点？

与一般BP相比，DPP-4i相关BP往往会表现出非炎症性、红斑较少、皮肤症状较轻的特点。并且有一点明显不同——发生DPP-4i相关BP的患者更多的显示出抗BC180-NC16A6抗体阴性。

国外研究：哪些人更易发生DPP-4i相关BP？

既往国外研究表明，男性、老年人群（60岁以上）、白种人更易发生DPP-4i相关BP。此外，HLA-DQB1*03:01基因是日本患者发生DPP-4i相关BP的易感生物标识。Ujiie等人的研究显示，在发生DPP-4i相关的非炎症性BP患者中，有86%携带上述基因。并且，在发生DPP-4i相关BP的日本人群中，上述基因的携带者的比例明显高于普通人群对照组。说明这种基因与DPP-4i相关非炎症性BP有着密切的关系。

中国人群研究：携带此类基因的患者，更为敏感

本研究为大型前瞻性研究，纳入了1995年至2018年期间香港糖尿病登记册（HKDR）中的30,129名中国2型糖尿病患者。本研究利用可用的基因型数据，构建多个病例对照队列，以探讨主要组织相容性复合体（MHC）区域与DPP-4i相关BP的遗传关联。

在9年的中位随访期内，60名患者出现BP（发病率为2.08例/10000人年）：

➤20名患者在使用DPP-4i后出现BP，这些患者的DPP-4i暴露的中位时间为1.7年（发病率为4.76例/10000人年），调整后的比值比为1.1（95%CI 0.5-1.6）；

➤32名未使用过DPP-4i的患者出现BP，（发病率为2.87例/10000人年）。

在1：2配对病例对照研究中，（对照组为接受DPP-4i治疗但未发生BP的患者），HLA-DQB1第二内含子中的多个变异与DPP-4i相关BP显著关联，包括之前广泛报道的HLA-DQB1*03：01（OR 12.00；95%CI 1.99-72.35；P＜0.05），以及新的单核苷酸多态性rs281863580（OR 11.96；95%CI 4.14-34.54；P＜0.05）。还发现位于其他HLA区域的变异，这些变异与未使用过DPP-4i的患者中BP的发生相关。

本文小结

总之，本项研究发现HLA-DQB1第二内含子的多重遗传多态性与DPP-4i使用者对偶发性BP的易感性增加有关。进一步探索HLA等位基因以外的MHC延伸区域，可能会发现一个评估BP遗传风险的联合基因组套，而不是单个HLA等位基因。

作者介绍

丁琳

副主任医师，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）内分泌科；山东省医师协会代谢病与康养医师分会委员；山东第一医科大学留学生英文班师资认证；发表SCI论文20余篇，第一/共一SCI论文9篇；研究方向：糖尿病/甲状腺疾病相关危险因素的研究。

参考文献：

[1]Hemin Lee,Hye Jin Chung,Ajinkya Pawar,et al.Evaluation of Risk of Bullous Pemphigoid With Initiation of Dipeptidyl Peptidase–4 Inhibitor vs Second-generation Sulfonylurea. JAMA Dermatology. July 22, 2020. doi:10.1001/jamadermatol.2020.2158

[2]https://news.medlive.cn/endocr/info-progress/show-158606_46.html

[3] Murakami T, Yabe D, Inagaki N. Bullous pemphigoid with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: Clinical features and pathophysiology. J Diabetes Investig. 2019,10(5): 1168-1170.DOI: 10.1111/jdi.13060.

[4]Diabetes Metab Res Rev. 2021 Mar;37(3)：e3391. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor treatment and the risk of bullous pemphigoid and skin-related adverse events： A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials