ASCO 现场直击 | 中国之声响彻世界！秦叔逵教授和李进教授的NOTABLE研究大会报告实况记录

编辑：游士

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一年一度的全球肿瘤学最高水平的学术盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间6月3日下午3:00（北京时间6月4日凌晨4:00）正式召开。在本届会议上，南京中医药大学金陵医院的秦叔逵教授的团队共有两项研究入选，其中NOTABLE研究评估了尼妥珠单抗用于K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌的疗效，该项研究作为大会专题报告，进行了12分钟的口头报告和解读，得到与会专家高度评价，并且被列为2022 ASCO大会的“突破性进展”和“优秀论文”。此外，ASCO还为此研究专门开了一个新闻发布会，并且邀请课题组在全球多地的“Best of ASCO”上进行报告。另一项为Keynote-394研究评估了帕博利珠单抗应用于晚期肝细胞癌亚洲患者对患者生活质量的影响。医脉通前方记者亲临芝加哥，在现场为我们传递世界抗癌舞台上的中国声音。

ASCO年会秦叔逵教授NOTABLE研究汇报

NOTABLE研究：尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨单药治疗K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌

研究背景

作为最致命的常见恶性肿瘤之一，胰腺癌（PC）治疗棘手，预后极差，80%的PC在诊断时即处于晚期，5年总生存（OS）仅为7%-9%。目前，局部晚期PC的中位总生存（mOS）仅为6-9个月；而对于患者占比更高的转移性PC，mOS仅有3-5个月。因此，存在巨大的未满足的临床需求，积极改善晚期PC患者生存状态，一直是全球肿瘤临床医师的关注热点和努力方向。

目前精准治疗已经是肿瘤治疗的前沿理念。对于K-Ras突变型肿瘤，已有治疗药物获批上市，PC领域的相关研究也如火如荼，成功可以期待，但是对于K-Ras野生型PC，现有的治疗手段尚未实现突破。既往的IIB期德国研究（PCS07）初步提示，尼妥珠单抗联合吉西他滨相较于安慰剂联合吉西他滨，可以显著改善局部晚期或转移性PC患者的mOS（8.6个月 vs. 6.0个月），对于K-Ras野生型亚组患者尤甚（11.62个月 vs. 5.67个月）。基于上述背景，秦叔逵教授和李进教授担任Co-PIs，携手全国25家肿瘤中心，共同开展了NOTABLE研究。

研究方法

NOTABLE研究是一项前瞻性、随机、平行对照、双盲多中心的注册III期临床试验。经过480例筛选，研究纳入了局部晚期或转移性PC患者92例。主要研究终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。研究的详细入组标准及用药方案如图1所示。

图1 NOTABLE研究设计

研究结果

至2021年11月23日数据截止时，中位随访时间为55个月，两组纳入最终分析的患者数各为41例，患者基线情况如表1所示。

表1 患者基线情况

OS分析

针对全分析集的数据分析显示（图2），Nimo+Gem组的中位OS为10.9个月，PBO+Gem组为8.5个月（HR 0.50，95%CI 0.06-0.94，P=0.024），两组的3年OS分别为13.9%和2.7%。与PBO+Gem组相比，Nimo+Gem组的患者死亡风险降低了50%。

图2 全分析集的患者OS情况

针对符合方案集的分析显示（图3），Nimo+Gem组的中位OS为11.5个月，PBO+Gem组为8.5个月（HR 0.60，95%CI 0.34-1.04，P=0.039），两组的3年OS分别为19.1%和3.8%。与PBO+Gem组相比，Nimo+Gem组的患者死亡风险降低了40%。

图3 符合方案集的患者OS情况

亚组分析显示，Nimo联合Gem可使患者的死亡率降低60%，特别是无既往手术史的患者。

PFS分析

针对全分析集的数据分析显示（图4），Nimo+Gem组的中位PFS为4.2个月，PBO+Gem组为3.5个月（HR 0.56，95%CI 0.12-0.99，P=0.013），两组的3年PFS分别为15.5%和3.2%。与PBO+Gem组相比，Nimo+Gem组的疾病复发风险降低了44%。

图4 全分析集的患者PFS情况

亚组分析显示，Nimo联合Gem可降低患者的疾病进展风险，特别是既往无胆道梗阻手术史的患者。

其他疗效结果分析

Nimo+Gem组的中位至疾病进展时间（TTP）为4.7个月，PBO+Gem组为3.7个月（HR 0.67，95%CI 0.39-1.15，P=0.137）；Nimo+Gem组和PBO+Gem组的ORR差异未达到统计学上的显著性，两组的疾病控制率（DCR）分别为68.3%和68.4%；Nimo+Gem组和PBO+Gem组的临床获益率（CBR）分别为39.3%和32.3%，但是差异未达到统计学上的显著性。

安全性分析

Nimo+Gem组的药物不良反应（ADR）发生率为68.9%，PBO+Gem组为64.4%；两组的常见3级ADR包括中性粒细胞减少（8.9% vs. 6.7%）、血小板减少（6.7% vs. 8.9%）和白细胞减少（11.1% vs. 8.9%）等，，主要与Gem化疗有关；未发生4-5级ADR。两组严重药物不良反应（SADR）的发生率分别为2.2%和4.4%。在PBO+Gem组发生一例ADR相关死亡，而Nimo+Gem组未发生ADR相关死亡。

研究结论

NOTABLE研究表明，尼妥珠单抗联合吉西他滨可显著改善K-Ras野生型局部晚期或转移性PC患者的OS和PFS，且该方案的安全性可控，耐受性和依从性良好，尼妥珠单抗联合吉西他滨可成为K-Ras野生型的局部晚期或转移性PC患者联合治疗新的选择。

专家点评

“在实体瘤治疗领域中，肿瘤间和肿瘤内的异质性一直为临床医师所关注。通过精准治疗的策略，从分子分型出发对不同的瘤种或者不同亚型的肿瘤进行更有针对性的治疗业已成为当前医学界的共识，胰腺癌亦然。针对K-Ras基因的探索由来已久，德国学者的PCS07研究初步提示K-Ras野生型PC患者可能从尼妥珠单抗联合吉西他滨的治疗中获益，秦叔逵教授团队的NOTABLE研究正是在这一基础上，针对局部晚期或转移性PC患者，对尼妥珠单抗联合吉西他滨的疗效和安全性做了进一步的评估。”

“该研究在年龄、既往治疗史和疾病类型等方面均实现了较为优秀的基线平衡，试验组治疗后获得了可观的成果。两组的中位OS分别为10.9个月和8.5个月，且差异具有显著的统计学意义；同时，该研究显示该尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗方案耐受性良好，并未明显增加毒性。这些结果提示我们，局部晚期或转移性PC患者的确可以从尼妥珠单抗联合吉西他滨的治疗中获益。”

“总的来说，NOTABLE研究基于分子生物标志物富集人群，为K-Ras野生型PC患者探索了新的治疗策略，是晚期胰腺癌治疗领域的重大突破。”

III期KEYNOTE-394研究：帕博利珠单抗联合最佳支持治疗（BSC）对比PBO联合BSC作为晚期肝细胞癌亚洲患者二线治疗的健康相关生活质量评估

研究背景

KEYNOTE-394是一项随机、双盲、III期临床试验（图5），研究针对既往接受过治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者，评估了帕博利珠单抗联合BSC对比PBP联合BSC对患者健康相关生活质量（HRQoL）的影响。研究结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗可显著降低21%的死亡风险（HR 0.79，95%CI 0.63-0.99，P=0.0180），并改善患者的PFS（HR 0.74，95%CI 0.60-0.92，P=0.0032）及ORR（预估差异为11.4%，95%CI 6.7%-16.0%，P<0.0001），且安全性可控。在此，研究者报告了预先制定的HRQoL的探索性分析结果。

图5 KEYNOTE-394研究设计

研究方法

研究者在基线时对患者进行EORTC QLQ-C30和EuroQol-5D3L（EQ5D-3L）问卷调查，随后在第3、6、9、12、18周时重复问卷调查，此后每9周重复问卷调查，时间持续1年或治疗结束。针对接受≥1周期治疗且完成≥1次问卷调查的患者进行HRQoL评估。

研究结果

至2021年6月30日数据截止时，HRQoL人群共包括450例患者（帕博利珠单抗组298例，PBO组152例），随机化至数据截止的中位时间为33.8个月。如表2所示，两组自基线至12周时的EORTC QLQ-C30最小均方差（LSM）分别为-4.0（95%CI，-6.4至-1.6）和-8.4（95%CI，-11.7至-5.1），差异具有显著意义（P=0.0142）。

表2 患者EORTC QLQ-C30评分的LSM分析

帕博利珠单抗组和PBO组EQ5D-3L评分的LSM分析如表3所示，两组自基线至12周时的EQ5D-3L LSM分别为-2.7（95%CI，-4.5至-1.0）和-6.9（95%CI，-9.4至-4.5），差异具有显著意义（P=0.0030）。

表3 患者EQ5D-3L评分的LSM分析

研究结论

在12周及更长时间的评估中，PBO联合BSC组患者的HRQoL下降幅度明显超过帕博利珠单抗联合BSC组，结合KEYNOTR-394及其他全球性研究的疗效和安全性结果，研究者认为这一数据积极支持帕博利珠单抗在晚期HCC患者二线治疗中的应用。

参考文献：

1. Shukui Qin, et al. Nimotuzumab combined with gemcitabine versus gemcitabine in K-RAS wild-type locally advanced or metastatic pancreatic cancer: A prospective, randomized-controlled, double-blinded, multicenter, and phase III clinical trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 17; abstr LBA4011).

2. Shukui Qin, et al. Health-related quality of life (HRQoL) impact of pembrolizumab (pembro) plus best supportive care (BSC) versus placebo (PBO) plus BSC as second-line (2L) therapy in patients (pts) in Asia with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 3 KEYNOTE-394 study. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 4088).