为什么“瘦人”也会得糖尿病？“正常”体重能否实现糖尿病缓解？ReTUNE研究结果正式发布！

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“都说糖尿病与肥胖关系密切，为什么瘦人也会得糖尿病？”

“都说胖人减重有助于实现糖尿病缓解，那么瘦人可不可以？“

在2017年IDF大会上公布的首个以糖尿病逆转为主要研究终点的DiRECT研究证实了生活方式干预可以实现肥胖型2型糖尿病的逆转，颠覆了人们对2型糖尿病的认知！于「2022年美国糖尿病协会第82届科学会议（ADA）」公布了又一个里程碑式研究——ReTUNE研究的结果，再次证实2型糖尿病可以逆转，且不受BMI限制！更重要的是证实“个人脂肪阈值”真的存在。考虑到中国人群的BMI普遍低于西方，ReTUNE研究无疑为战胜糖尿病树立了信心！

为什么“瘦人”也会得糖尿病？“个体性脂肪阈值”假设的提出

现在很清楚，2型糖尿病的病因学与四个主要的病理生理因素有关：1）肝脏脂肪含量过高；2）VLDL-1甘油三酯肝脏输出增加；3）胰腺内脂肪含量过高；4）β细胞功能抑制，而上述因素都可以通过减肥而逆转。

有关“减重实现2型糖尿病缓解”，尽管既往研究取得了令人瞩目的结果，但仍有尚未解答的问题。最突出的是，研究仅纳入了BMI≥27kg/㎡的2型糖尿病患者。

假设2型糖尿病是一个发病机制相对一致的疾病，那么在体重正常的2型糖尿病患者中，减重还能否带来上述获益呢？

是否有一种可能：每个人有着个体化的脂肪储存水平，对于自身可能是安全的，但对于他人可能已经超过危险阈值？由此，Roy Taylor教授提出了“个体性脂肪阈值”假设，认为T2DM发病的阈值取决于对器官内脂肪不良代谢影响的易感性程度，BMI<27 kg/㎡的人群中存在着与肥胖人群相同的致病机制。

为了证明这一点，Roy Taylor教授和Rury Holman教授曾利用UKPDS数据库进行了初步的回顾性分析，结果提示个体确实存在不同的脂肪阈值。

 “个体性脂肪阈值”真的存在！“瘦人”也能实现糖尿病缓解

为进一步验证“个体性脂肪阈值”，Roy Taylor教授开展了ReTUNE研究，纳入20名平均BMI仅为24.8 kg/㎡的2型糖尿病患者（基线特征见表1），通过逐步减重来检验个人脂肪阈值假说，“是否会出现缓解”以及“缓解会在何时发生”。在达到减重5%，减重10%以及减重15%的目标时，研究者评估受试者的血糖水平及HbA1c的变化，肝脏脂肪沉积、肝脏脂肪输出、胰腺脂肪沉积的变化。

表1 受试者基线特征

ReTUNE研究显示干预8周后受试者BMI、体重显著降低，并持续至1年。美国《共识报告：有关2型糖尿病缓解的定义和解释》中对糖尿病缓解定义为HbA1c＜6.5%，且至少3个月不需要应用降糖药物。ReTUNE研究结果显示，在病程6年以内的非肥胖糖尿病患者中，强化的生活方式干预可以使70%（14/20）的患者实现糖尿病逆转。 

具体来讲：

➤实现缓解（HbA1c<6.5%）需要中位体重减轻6.4%：10名受试者体重减轻6.6%，3名受试者体重减重9.8%，1名受试者在体重减轻9.8%；

➤12个月时，停用降糖药物的受试者，平均HbA1c从基线检查时的7.1mmol/mol降至6.4mmol/mol（p<0.0001）；

➤BMI：由24.8 kg/㎡降低至22.5 kg/㎡（p<0.0001）；

➤总体脂：由32.1%降低至27.6%（p<0.0001）；

➤空腹血浆胰岛素：由47pmol/l降低至24pmol/l（p<0.001）；

➤肝脏脂肪：由4.0%降低至1.6%（p=0.02）；

➤甘油三酯：由1.4mmol/l降低至0.9mmol/l（p<0.02）；

➤胰内脂肪：由6.1%降低至5.0%（p=0.03）。

➤处置指数由中位数289增加到774dl/kg/min/pmol/l（p<0.05），但仍低于正常水平2751dl/kg/min/pmol/l。

注：***p<0.005，**p<0.01，*p<0.02

图1 减重后4个主要病理生理参数的变化

肝脏、胰腺脂肪早已超标！ “胖不胖”不能仅看BMI

那么，究竟为什么瘦人也会得糖尿病？简单而言，虽然有些人看着瘦，但肝脏和胰腺中脂肪含量却早已超标！

DiRECT研究中2型糖尿病患者肝脏脂肪含量高出非糖尿病对照人群3倍。尽管ReTUNE研究中2型糖尿病患者肝脏脂肪含量不高，但即使在BMI<27kg/㎡的人群中，糖尿病患者肝脏脂肪含量也达到非糖尿病对照人群的2.5倍 (P<0.001)。提示无论在什么体重范围，肝脏脂肪沉积在糖尿病以及非糖尿病人群中的差异都是类似的。  

图2 肝脏脂肪含量对比（糖尿病 vs. 非糖尿病）

同样地，胰腺脂肪沉积类似肝脏，尽管在BMI<27kg/㎡的2型糖尿病患者胰腺脂肪沉积较少，但糖尿病和非糖尿病人群仍有明显差异。而且正如所料，随着体重减轻，多余的脂肪沉积逐渐减少，进而实现糖尿病逆转。 

图3 胰腺脂肪含量对比（糖尿病 vs. 非糖尿病）

减重10%，有助于“瘦人”实现糖尿病缓解

ReTUNE研究表明：一个人的体重超过其自身的个体化脂肪阈值，就会发生2型糖尿病，胖不胖不能仅看BMI。非肥胖T2DM患者体重减轻后缓解的机制变化与肥胖患者相同，那些“苗条”的2型糖尿病患者很可能已经出现了脂肪沉积超标，亟待减脂。

研究者指出，体重减轻~10%有助于那些BMI“正常”的人实现缓解2型糖尿病。考虑到中国人群BMI普遍低于西方人群，这一结果对我国2型糖尿病患者来说无疑更为重要。