ASCO 现场直击 | DCR达80%，adagrasib再度破局经治KRAS G12C晚期NSCLC

编辑：小园XY

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一年一度的全球肿瘤学盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。AMG510首度破局难治性KRAS G12C突变NSCLC，而另一种KRAS G12C突变抑制剂adagrasib也开始在各瘤种初露锋芒。在今年ASCO转移性非小细胞肺癌口头报告专场的第一个环节，弗吉尼亚癌症专家研究所 Alexander I. Spira教授口头报告了KRYSTAL-1 研究结果，让我们跟随医脉通现场记者，一起来看下这项研究（摘要号：9002）。

Alexander I. Spira教授

背景：

KRAS信号通路是促进细胞生长和增殖相关RAS/MAPK 级联信号通路的关键介质。KRAS G12C 突变见于约 14% 的 NSCLC患者中。Adagrasib（MRTX849）是一种研究型药物，是一种 KRAS G12C 抑制剂，可不可逆地、选择性地结合KRAS G12C，并将KRAS G12C锁定在非活性状态。Adgrasib 对药代动力学 (PK) 特性进行了优化，包括长半衰期 (~24 h)、剂量依赖性PK 和中枢神经系统（CNS）穿透力。

I/Ib期FIH研究显示，adagrasib在KRAS G12C突变NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）达到53.3%，中位缓解持续时间（DOR）为16.4个月，中位PFS为11.1个月。临床前研究中，adagrasib也显示出中枢神经系统（CNS）活性和对CNS肿瘤的抑制作用。此外，adagrasib在各个KRAS G12C突变实体瘤包括NSCLC、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌和宫颈癌中均显示出抗肿瘤活性。

方法：

KRYSTAL-1 (NCT03785249) 是一项多队列 1/2 期研究，旨在评估adagrasib单药或联合用于KRAS G12C 突变的晚期实体瘤患者的疗效。本次大会上，研究者公布了队列 A的首次结果，这是一项注册II期队列，旨在评估 adagrasib（BID，600mg，口服）用于既往含铂化疗和抗 PD-1/L1 治疗失败NSCLC 患者的疗效。研究终点包括疗效（ORR、DOR、PFS、总生存期 [OS]）和安全性、PK 和探索性相关分析。根据 RECIST v1.1由盲态独立中心评估 (BICR) 评估肿瘤客观缓解。

研究设计

结果：

截至 2021 年 10 月 15 日，共 116例KRAS G12C 突变NSCLC 患者纳入研究并接受治疗，中位随访时间为 12.5个月。基线特征：中位年龄 64 岁，65%为女性，ECOG PS 0分和1分患者占比分别为16%、84%，98.3%患者在接受免疫治疗和化疗后接受了adagrasib，中位既往系统治疗数为 2。疗效分析显示，ORR（由BICR评估）为43%（48/112），其中1例患者达到完全缓解（CR），47例患者达到部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）为80%（89/112）, 数据截至时，31例患者仍在接受治疗。

疗效分析

中位 DOR 为 8.5 个月（95% CI 6.2–13.8），中位 PFS 为 6.5 个月（95% CI 4.7–8.4），中位 OS 为 12.6 个月（95% CI 9.2–NE），1年OS率为51%。

OS结果

Adagrasib在经治稳定CNS转移中的颅内ORR为33%，颅内DCR为85%。

CNS疗效

任何级别的治疗相关AE (TRAE) 发生率为 97.4%，3 级及以上TRAE 发生率为45.7%、2例5 级 TRAE 和 8 例(6.9%) 患者因TRAE 导致停药。最常见的（≥25%）TRAE（任何级别）包括腹泻（62.9%）、恶心（62.1%）、呕吐（47.4%）、疲劳（40.5%）、ALT/AST升高（27.6%/25%）、血肌酐升高（25.9%）；最常见的（≥5%）TRAE（3/4级）包括脂肪酶升高（6%）和贫血（5.2%）。

结论：

Adagrasib具有良好的耐受性，并在经治KRAS G12C 突变NSCLC 患者中显示出有希望的疗效，ORR为43%，DCR为80%，一项III期试验正在评估adagrasib单药治疗对比多西他赛治疗 KRAS G12C 突变既往经治NSCLC患者中的疗效。临床试验信息：NCT03785249。

参考文献：

KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. First Author: Alexander I. Spira, Virginia Cancer Specialists Research Institute, Fairfax, VA.9002 Oral Abstract Session.2022 ASCO.