类风湿关节炎｢生物制剂｣治疗进展 | EULAR2022

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类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，不仅会导致关节疼痛，还会导致骨骼破坏，从而严重影响患者生活质量。2022年EULAR年会上，有关RA的治疗药物是会议热点之一。本文汇总了RA中新型生物制剂的最新研究进展，包括培塞利珠单抗、阿巴西普、托珠单抗、阿达木单抗和JAK抑制剂。

培塞利珠单抗、阿巴西普、托珠单抗和积极常规治疗的疗效对比

为了确定早期类风湿关节炎（RA）患者的最佳一线治疗，本研究比较了积极的常规治疗（csDMARDs+糖皮质激素）与三种不同作用机制的生物制剂在临床和影像学进展方面的疗效。

研究方法：本项随机、开放标签研究（NCT01491815）纳入28个关节疾病活动度（DAS28）>3.2，且RF阳性/ACPA阳性/CRP>10mg/L的初期RA患者，以1:1:1:1的比例随机给予甲氨蝶呤联用以下4种治疗：①积极的常规治疗（ACT）：口服泼尼松（快速减量；36周时停用）；或在使用柳氮磺吡啶、羟氯喹和在肿胀关节内注射糖皮质激素；②培塞利珠单抗（CZP）；③阿巴西普（ABA）；④托珠单抗（TCZ）。除20-24周和44-48周之外外，所有手臂关节均允许使用关节内糖皮质激素。

主要终点为第48周的临床疾病活动指数（CDAI）缓解率（CDAI≤2.8），次要终点是vanderHeijde总Sharp评分较基线的变化（ΔvdHSS）。主要终点使用logistic回归等分析进行估计，并根据性别、抗CCP抗体状态和地区进行校正。

研究结果：812名患者被随机分组。48周时校正后的CDAI缓解率分别为：59.3%（ABA组）、52.3%（CZP组）、51.9%（TCZ组）和39.2%（ACT组）。与ACT组相比，ABA组（调整后的差异+20.1%；调整后的p<0.001）和CZP组（+13.1%；p=0.021）的CDAI缓解率显著升高，但TCZ组（12.7%；p=0.030）的CDAI缓解率与ACT组相比未见显著差异（图1）。

图1各治疗组48周的CDAI缓解率和ΔvdHSS

与ACT组相比，三种生物制剂治疗组的次要终点结果始终较好（图1）。各治疗组校正后的平均ΔvdHSS均较低，各治疗组间未见显著差异。

研究结论：与积极的常规治疗（csDMARDs+糖皮质激素）相比，阿巴西普和培塞利珠单抗在CDAI缓解率方面具有优势，而托珠单抗未见这一优势。同时，各治疗在延缓影像学进展方面的疗效较小，治疗组之间相似。

当使用了阿达木单抗，低剂量vs.高剂量甲氨蝶呤

本研究基于对甲氨蝶呤应答不佳（MTX-IR）的早期RA患者，评估阿达木单抗联用小剂量甲氨蝶呤的疗效和安全性。

研究方法：MIRACLE研究是在亚洲进行的一项针对MTX-IR的RA患者的多国家、随机、开放性研究，纳入未使用甲氨蝶呤、病程少于2年的RA患者，开始使用甲氨蝶呤6-8mg/w治疗，并在第12周增量至最大耐受剂量。第24周使用甲氨蝶呤≥10mg/w治疗，但根据简化疾病活动指数（SDAI）仍未达到缓解的患者，即为MTX-IR。

MTX-IR的患者被随机分为甲氨蝶呤最大耐受剂量组（10-25mg/w）或减量组（6-8mg/w），均每隔一周皮下注射阿达木单抗40mg。主要终点是与最大耐受剂量组相比，减量组在第48周实现SDAI缓解的非劣效性。

研究结果：291名患者启用甲氨蝶呤治疗并被纳入分析。第24周，甲氨蝶呤的平均剂量为12.6±2.9mg/w。其中，108名患者实现缓解并继续甲氨蝶呤单药治疗，134名患者（46.0%）被随机分组，开始使用阿达木单抗（最大耐受剂量组n=68，减量组n=66）。

第48周时，减量组和最大耐受剂量组的缓解率分别为44.8%和38.4%，校正风险差为6.4%（90%CI：-7.0%，19.8%，），符合非劣性标准。

安全性方面，最大耐受剂量组的药物不良反应发生率显著高于减量组，分别为22.1%和9.1%（p=0.06）。

研究结论：MIRACLE研究表明，在对甲氨蝶呤应答不佳的RA患者中，启用阿达木单抗后，减少甲氨蝶呤剂量的疗效不高于但也不低于继续使用最大耐受剂量的甲氨蝶呤，且减用甲氨蝶呤的安全性更好。

JAK抑制剂应答不佳后，评估另一种JAK抑制剂的疗效

本研究基于日本人群数据和当地五种JAK抑制剂（托法替补、巴瑞替尼、乌帕替尼、filgotinib和peficitinib），分析对JAK抑制剂应答不佳的RA患者中，第二种JAK抑制剂在临床实践中的应答情况。

研究方法：研究纳入使用JAK抑制剂的患者：托法替布组28名、巴瑞替尼组38名、peficitinib组27名、乌帕替尼组34名和filgotinib组13名。其中，22名（托法替布组12名、巴瑞替尼组6名、peficitinib组4名）对JAK抑制剂应答不佳，并接受了临床疗效调查。

研究结果：对JAK抑制剂应答不佳的患者，分别使用乌帕替尼（13名）、巴瑞替尼（3名）、peficitinib（3名）和filgotinib（3名）。6个月后，13名患者临床疾病活动度改善，实现EULAR良好/中度应答。其中，乌帕替尼组9名、peficitinib组2名和filgotinib组2名。

亚组分析显示，研究期间，ACPA阴性患者，尤其是RF阴性患者的临床改善不佳；而双阴性（ACPA和RF）或RF阴性可能是乌帕替尼治疗首次即可出现临床应答和连续应答的预测因子。

研究结论：在临床实践中，JAK抑制剂治疗对另一种JAK抑制剂应答不佳的RA患者仍然有效。然而，为了获得良好治疗的应答，需要考虑患者的基线免疫原性、RF/ACPA阳性、和JAK特异性。为了解决这个问题，可能需要进行前瞻性临床研究予以阐明。

医脉通编译整理自：

1. M. Østergaard, et al. EULAR 2022 Virtual Congress. Abstract OP0058.

2. H. Tamai, et al. EULAR 2022 Virtual Congress. AbstractOP0062.

3. K. Katayama, et al. EULAR 2022 Virtual Congress. AbstractAB0391.