ASCO大咖评谈 | 盛锡楠教授团队：晚期尿路上皮癌治疗进展

近年来，转移性尿路上皮癌（mUC）的药物治疗取得快速发展，PD-(L)1单抗、ADC药物、FGFR抑制剂等带来了新的突破，使得治疗格局发生了很大的变化。新型治疗药物及各种联合治疗不断向前线推进，有望进一步提高疗效。今年ASCO大会公布及更新了多项临床研究的结果，虽然没有大型临床研究，但对既往研究的深入分析可以给我们进行临床决策时提供新的线索和启发。本文就2022年ASCO大会中关于晚期尿路上皮癌相关的治疗进展进行梳理，以飨读者。

一、 抗HER2-ADC治疗获得成功

尿路上皮癌HER2表达水平仅次于乳腺癌与胃癌，既往多项研究显示尿路上皮癌HER2过表达提示其恶性程度增加，与较高分期及分级相关，大多预后不良。而靶向HER2的单克隆抗体、TKI药物和抗体偶联药物T-DM1等在晚期尿路上皮癌中未能显示出显著临床益处。北京大学肿瘤医院郭军教授带领国内同道开展了多项临床研究进行晚期尿路上皮癌抗HER2治疗的探索，尤其是今年三项维迪西妥单抗（RC48）用于晚期尿路上皮癌临床研究作为专题进行讨论，抗HER2治疗再次成为晚期尿路上皮癌的治疗策略，同时国内同道也开展了其他抗HER2-ADC药物的临床研究取得较好的疗效，再次验证了抗HER2-ADC治疗策略，特别是本次ASCO会议上中国医学科学院肿瘤医院应建明教授团体提出了尿路上皮癌HER2判读标准，使得中国在尿路上皮癌抗HER2治疗方面成为全球抗肿瘤治疗领域中为数不多的领跑者。

1.抗HER2-ADC在HER2阳性患者的应用

维迪西妥单抗毫无疑问是晚期尿路上皮癌抗HER2-ADC领域的先行者，既往RC48-C005研究报道，RC48-ADC在铂类药物治疗失败的HER2阳性局部晚期或转移性UC患者中显示出良好的疗效。本次大会报道了RC48-C005和RC48-C009两项单臂、多中心、II期研究的汇总分析，进一步更新了疗效、安全性和生存随访数据，这也是目前全球最大宗抗HER2-ADC治疗数据。研究纳入既往常规化疗失败的转移性尿路上皮癌患者，经中心实验室证实组织学HER2阳性 (IHC2+/3+)，主要终点是客观反应率（ORR），次要研究终点包括PFS、OS和安全性。从2017年11月至2020年9月，两项研究计107例HER2阳性的局部晚期或转移性UC患者。其中80名男性，中位数年龄63岁（40-79），64.5%的患者接受了≥2线的全身化疗， 90.7%的患者有内脏转移。截至2021年9月4日，BIRC评估的总体确认的ORR为50.5%。分层分析显示不同亚组疗效相近，肝转移患者的cORR为52.1%，之前接受过PD-1/L1治疗患者的cORR为55.6%。HER2 IHC3+或IHC2+FISH+患者cORR为62.2%，HER2 IHC2+FISH-者为39.6%。DCR为82.2%（95% CI：73.7%，89.0%）。mPFS为5.9 个月，mOS为14.2个月。最常见的TRAE是感觉减退 (50.5%)、白细胞减少(49.5%)、转氨酶升高(43.0%)、中性粒细胞减少(42.1%)、脱发(40.2%)、乏力(39.3%)、丙氨酸转氨酶升高（35.5%）和食欲下降（31.8%）等。3级以上TRAE包括感觉减退(15.0%)、中性粒细胞减少(12.1%)和r-GT升高（5.6%）。

此外国内研发的另外一款抗新型HER2靶向ADC药物MRG002也报道了在晚期尿路上皮癌中的初步疗效。MRG002-006是一项单臂、多中心的 II 期研究，入组既往标准治疗失败的HER2阳性（IHC 2+ 或 3+）晚期尿路上皮癌患者。在剂量扩展阶段给予MRG002 2.2mg/kg或2.6 mg/kg Q3W，随后基于初步结果进行剂量扩展阶段。主要终点是ORR，次要终点是安全性、DOR、PFS和OS。截至2022年4月1日，研究共入组43例患者。9例患者以2.6 mg/kg给药，34例患者给予2.2 mg/kg剂量。67%患者接受至少2线治疗，81%患者之前接受过免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗。38例可评估疗效患者中，ORR为55%，其中CR率8%，DCR为89% (95% CI: 75.9-95.8)，中位PFS为5.8个月。亚组分析显示，在既往含铂化疗及免疫治疗失败的患者中ORR为63%，中位PFS为6.4个月。最常见的TRAE为贫血 (47%)、脱发 (42%)、中性粒细胞计数减少（37%）、便秘（28%）、AST升高（28%）、周围神经病变（23%）和食欲下降（21%），绝大多数是1-2级。在含铂化疗和ICI治疗后进展的晚期UC患者中，MRG002显示出可控的安全性和临床疗效。

2. 抗HER2-ADC与免疫治疗联合的应用

RC48-C014是一项探索RC48-ADC联合特瑞普利单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中疗效和安全性的Ib/II期临床研究，入组患者不限定HER2表达情况，本次ASCO会议报道了整体疗效数据。截至2022年4月，共41例mUC患者入组。61%的患者既往未接受过系统性治疗。54%的患者原发部位为上尿路，54%有内脏转移，其中24%为肝转移；59%患者HER2表达阳性（IHC 3+或2+）。研究显示联合治疗未达到剂量限制毒性，RC48-ADC的推荐剂量为2mg/kg。研究者评估的确认ORR为71.8%，其中CR率8%；DCR为96.7%。既往未经治疗的患者ORR为73.9%（95%CI: 51.6-89.8）。亚组分析显示，HER2（2+/3+）患者的ORR为85-86%，HER2（1+）为57.1%，HER2（0）为33.3%。目前长期随访数据尚未成熟，中位PFS为9.2个月， 1年的OS率为85.9%。最常见的TRAE为转氨酶升高（65.9%，4.9%≥3级）、周围感觉神经病变（63.4%）、乏力（58.5%，7.3%≥3级）、厌食（56.1%）、血甘油三酯升高（56.1%，7.3%≥3级）、血γGT（51.2%，12.2%≥3级）等。常见的irAE包括皮疹（19.5%）、免疫相关性肺炎（19.5%）、肝炎（2.4%）和肌炎（2.4%）。研究显示RC48联合特瑞普利单抗总体耐受性良好，基于该临床研究数据，目前已经开展了RC48联合特瑞普利单抗用于未经治疗晚期尿路上皮癌与铂类化疗对照的3期随机对照研究。

3. 抗HER2-ADC在HER2阴性患者中的应用

RC48-C011是一项评估RC48-ADC在常规化疗失败后HER2阴性晚期尿路上皮癌患者中活性和安全性的研究。研究入组HER2阴性（IHC 0或1+）并接受≥1次全身治疗的转移性尿路上皮癌患者。截至2022年2月，共有19名患者入组，其中6例HER2免疫组化表达为0，13例HER2免疫组化表达为1+。中位年龄为64岁（范围：36-77），68%的患者有内脏转移，79%接受了2线及以上的治疗。结果显示，所有患者客观缓解率为26.3%（95% CI：9.1%，51.2%），DCR为94.7%，中位PFS为5.5个月 (95% CI: 3.9，6.8)，中位OS为16.4个月(95% CI: 7.1，21.7)。亚组分析显示13例HER2 IHC 1+的患者ORR为38%，而HER2表达为0的患者最佳疗效仅为稳定。另外全体人群中内脏转移、肝转移以及既往二线治疗以上患者的ORR分别为31%、17%和27%。安全性方面与既往报道的数据基本类似。

二、 免疫联合治疗探索不断

PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗为晚期尿路上皮癌带来了突变，使得晚期尿路上皮癌的治疗格局发生改变，但单药治疗仅仅在化疗失败的二线治疗以及一线化疗有效后维持治疗中取得成功，而其他情况下，免疫治疗更多的是采取联合治疗策略，与常规化疗、靶向治疗以及ADC治疗是研究的重点。

1.抗血管靶向治疗联合免疫治疗

虽然免疫治疗时代前舒尼替尼、培唑帕尼等药物的探索都失败了，但新一代TKI类药物如卡博替尼单药或联合免疫治疗仍然保存希望。本次大会公布了相关靶向治疗的研究结果，并对VEGF-TKI在膀胱癌中的作用进行了探讨。

COSMIC-021是一项多中心1b期研究，评估卡博替尼联合阿替利珠单抗在实体瘤中的临床活性（NCT03170960）。2020年ASCO大会报道了队列2研究结果，卡博替尼联合阿替利珠单抗在既往铂类治疗失败的患者中取得了27%的客观缓解率，本次大会更新了队列3、4、5的结果。队列3和4分别入组既往未经治疗的不能耐受顺铂或能耐受顺铂的晚期尿路上皮癌患者，队列5入组既往接受过免疫治疗但未接受过VEGFR-TKI的患者，给予卡博替尼40mg Qd和阿替利珠单抗1200mg Q3W的治疗。主要研究终点为研究者评估的客观缓解率，其他终点有安全性、疗效持续时间、PFS和OS。队列3和4各入组了30例患者，一线不能耐受铂类和能够耐受铂类治疗患者的ORR分别为20%和30%，PFS分别为5.6和7.8个月，DOR分别为7.1和未达到，OS分别为14.3和13.5个月。队列五入组31例既往免疫治疗失败的患者，继续免疫治疗联合卡博替尼的ORR为10%，PFS、DOR和OS分别为3.0，4.1和8.2个月。常见的TRAE包括腹泻（43%、33%、35%）、恶心（27%、17%、26%）、疲劳（27%、27%、48%）和食欲下降（33%、27%、39%），3-4级不良反应发生率分别为63%、43%和45%。

安罗替尼是一种新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要针对 VEGFR、FGFR、PDGFR 和 c-Kit。派安普利单抗是一种PD-1抑制剂，目前在国内已获得霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌的适应症等。本次大会报道了一项安罗替尼联合派安普利单抗一线治疗晚期尿路上皮癌研究结果（ChiCTR1900028022）。研究共入组12例患者，给予安罗替尼8mg d1-14以及派安普利单抗200mg Q3W。10例患者可评估疗效，ORR为60%（95% CI，26.2-87.8），DCR为90%（95% CI，55.5-99.7)，中位 PFS为12.1个月（95% CI，4.1-20.1）。常见TRAE包括包括甲亢(20%)、肌酐升高(20%)、血尿(20%)、贫血(20%)、高血压(10%) 和疲劳(10%)等。1例患者（10%）出现4级的肝功损伤。

虽然抗血管靶向药物联合免疫治疗能够让部分患者治疗获益，但均为小样本研究，而且临床数据不具有显著性，结合2022年ASCO-GU大会公布的3期随机对照的LEAP-011研究结果，对于不能耐受铂类的患者，免疫联合仑伐替尼治疗并没有给患者带来更多获益，考虑到ADC时代的来临，探索免疫联合抗血管靶向药物用于晚期尿路上皮癌的一线治疗并不可取，而未来对于晚期尿路上皮癌的后线治疗，抗血管联合免疫是否成为一项重要选择，仍然需要进一步探索，筛选治疗获益的人群可能是个重要策略。

2. AXL抑制剂联合免疫治疗

AXL是哺乳动物Tyro3/AXL/Mer (TAM)受体酪氨酸激酶家族的成员，与其配体Gas6结合可促进肿瘤微环境中的免疫抑制。AVB-S6-500 (AVB) 是一种新型AXL通路抑制剂，可与循环Gas6结合并抑制配体依赖性AXL信号传导。一项Ib期研究评估了AVB联合avelumab在转移性尿路上皮癌患者中的安全性和抗肿瘤活性(NCT04004442)。研究纳入既往铂类治疗失败或不能耐受且未接受过免疫治疗的转移性UC患者，采用3+3剂量递增设计，给予avelumab 800mg Q2W联合四个剂量组的AVB给药，分别为5mg/kg QW（DL1）、10（DL2）、15（DL3）或 20（DL4）mg/kg Q2W。主要研究终点为安全性和耐受性，次要研究终点为ORR，PFS、DOR和OS等。研究共入组16例患者（DL1：n = 3，DL2：n = 7，DL3：n = 3 ，DL4：n = 3）。1例患者发生DLT（3级疲劳；DL2）。常见不良反应包括乏力、输注反应、腹泻、低钾血症、肌肉痛等。6例患者发生3级以上不良反应，其中包括尿路感染、败血症（各2例），以及腹泻、乏力、肌酐升高、贫血和厌食 (各1例)，没有与治疗相关的死亡发生。研究未达到AVB的最大耐受剂量。确认的ORR为 36%，CBR为50%，4例患者疗效持续时间大于6个月。对治疗反应者具有更高的sAXL/GAS6比值，AVB可有效地将循环Gas6水平降低到低于检测阈值。

3.化疗联合白蛋白紫杉醇用于一线治疗探索

既往有研究探索紫杉类化疗药物联合免疫治疗的疗效，如ABLE研究（白蛋白紫杉醇联合帕博利珠单抗）、AVETAX研究（多西他赛联合avelumab）均取得了不错的客观缓解率。本次大会报道了北京大学肿瘤医院牵头的一项白蛋白紫杉醇联合PD-L1单抗Socazolima用于晚期尿路上皮癌一线治疗Ib 期期临床研究的初步结果，入组患者给予Socazolimab 5mg/kg联合nab-paclitaxel 260mg/m2 Q3W。主要终点是安全性和耐受性，次要研究终点是ORR和PFS。截至2022年1月14日，共入组20例患者，中位年龄为69岁，其中肾盂来源5 例，输尿管来源7例，膀胱来源8例。中位随访时间为5.49个月，中位治疗周期数为6.5，没有患者出现剂量限制性毒性。17例患者至少进行过一次肿瘤评估，ORR为52.94%（95% CI，27.81-77.02)。DCR为88.24%（95% CI，63.56-98.54），中位PFS为 8.18个月(95% CI, 5.32-13.60)。常见的不良反应包括皮疹 (30%)、ALT升高 (30%), γ-谷氨酰转移酶升高 (20%), 窦性心动过缓(20%), AST升高(20%)和瘙痒(15%）。绝大多数为1-2级，20%患者发生3级以上的治疗相关不良事件，主要是ALT升高(10%)。

三、维持治疗越来越受到重视

晚期尿路上皮癌一线化疗有效率高，但其后容易出现复发转移，延缓复发是临床中需要解决的问题。JAVELIN Bladder 100研究证明了在一线铂类化疗缓解或稳定的患者得到疾病控制后，给予avelumab进行维持治疗的生存获益，使得晚期尿路上皮癌的维持治疗格局取得突破，改变了临床实践。本次大会数项研究关注一线治疗后的维持治疗，值得指导临床。

1.免疫支持治疗

JAVELIN Bladder100研究有两项研究更新了Javelin Bladder 100后续长期随访的结果。一项研究报道了按照对一线化疗疗效进行的亚组探索性分析。截至2021年6月4日，两组的中位随访时间≥38个月。在不同亚组中，avelumab+BSC与单独BSC组的中位OS和接受二线治疗的比例分别为：CR亚组39.8vs 26.8个月（二线治疗比例50.0% vs 74.2%）；PR亚组19.2vs 12.8个月（二线治疗比例58.3% vs 71.8%）；SD亚组22.3 vs 14.0个月（二线治疗比例46.4% vs 70.4%）。研究结果表明，无论对一线化疗的反应如何，应用avelumab维持治疗可延长患者的PFS和OS。

另一项研究报道了avelumab维持后不同治疗选择患者的生存结局。截至2021年6月4日，avelumab治疗组中位随访时间38个月，有43例患者仍在继续治疗，185例患者停止治疗后接受了二线治疗，包括75例应用含铂化疗进行再治疗，11例PD-(L)1治疗，以及99例其他治疗（长春氟宁n=35，紫杉醇n=28，EV n=9，多西他赛n=5，pemigatinib 5例和erdatinib 2例等），另外122例患者停止avelumab治疗后未接受其他治疗。结果显示，三组中位生存时间分别为未达到、19.9和18.2个月。因此，avelumab维持治疗的患者无论后续是否接受二线治疗均获得较长的生存期。以上研究结果进一步支持avelumab维持作为铂类化疗未进展的晚期尿路上皮癌患者的标准治疗。

2. 单药抗血管靶向治疗尚不能用于维持治疗

卡博替尼是一种多靶点包括MET、VEGFR、 AXL和RET等的受体酪氨酸激酶抑制剂，既往研究曾显示其在铂类治疗失败尿路上皮癌中的临床活性。本次ASCO大会公布了ATLANTIS研究中生物标记物（包括DRD和AR）阴性组应用卡博替尼对照安慰剂维持治疗的结果。研究纳入不可切除或转移性尿路上皮癌，既往4-10周期化疗未进展的患者，给予卡博替尼40mg Qd或安慰剂治疗，主要研究终点为PFS，次要研究终点包括OS、cORR以及安全性和耐受性。最终入组61例生物标记物阴性患者，其中既往顺铂治疗失败者70%。结果显示，卡博替尼和安慰剂组PFS分别为13.7周和15.8周（P=0.35），两组OS分别为75.5周（80%CI: 43.4-117.6）和82.9周（80%CI: 58.0-117.1）（P=0.25），均未达到显著统计学差异，ORR分别为3.3%和6.5%。安全性方面卡博替尼总体耐受性尚可，两组之间有显著差异的不良反应为厌食（30%）、腹泻（40%）、乏力（56.7%）、高血压（43.3%）、甲状腺功能减退（20%）、皮疹（26.7%）、中性粒细胞减少（16.7%）等。这个临床结果，与阿维鲁单抗用于维持治疗的3期临床研究来说，并未看到相应的临床获益，因此并不能支持卡博替尼在维持治疗领域的作用，后续正在开展探索卡博替尼联合阿维鲁单抗是否可进一步提高维持治疗疗效的研究。

以上为大家梳理2022年ASCO大会晚期尿路上皮癌治疗的最新进展，涉及靶向治疗、抗体偶联药物、免疫治疗以及多种联合治疗方式。晚期尿路上皮癌的治疗不断取得突破，特别是国内在尿路上皮癌的抗HER2治疗方面走在了世界前列。抗体偶联药物联合免疫治疗的临床研究正在进行中，初步已显示出优异的抗肿瘤活性，未来可能改变晚期尿路上皮癌的治疗格局。

参考文献：Program Guide – ASCO Meeting Program Guide