一周仅需使用一次？「胰岛素周制剂BIF」最新研究成果亮相ADA！| 2022ADA

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引言：糖尿病治疗又一利器，胰岛素周制剂BIF，最新2期临床研究成果亮相2022ADA！

2022年6月3日~7日，第82届美国糖尿病协会科学会议（ADA）火热进行中。在本次ADA大会上，Juan Pablo Frias教授为我们介绍了有关“基础胰岛素周制剂——BIF（Weekly Basal Insulin Fc）”的最新研究进展。

胰岛素发展史：短效、中效、长效……，之后是“周制剂”？

1921年，胰岛素首次被分离提纯，并很快应用于临床，但由于作用时间短，最初的胰岛素需要每天多次注射才能满足治疗需求。

图1 胰岛素发展史

而随着科技的进步，更长生物利用度、更低给药频率的胰岛素相继进入临床。同时随着放射免疫分析学的发展，人们逐渐了解到，生理性胰岛素的分泌涉及到餐后和基础两个部分。而基础胰岛素制剂中存在的固有峰值会导致低血糖风险的增加。因此，对于基础胰岛素类似物的开发旨在实现两个目标——消除胰岛素峰值和延长药效，一天使用一次的基础胰岛素类似物进入临床。

那么，胰岛素的作用时间能不能再长一些？高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂的成功研发鼓舞了科研人员对“胰岛素周制剂”的探索。

Basal Insulin Fc——备受关注的基础胰岛素周制剂！

Basal Insulin Fc（BIF）是当前备受关注的一款在研胰岛素周制剂，其为一种融合蛋白，结构上将一种新的胰岛素单链变体与人lgG-Fc结构域结合，设计使用方法为每周一次，皮下注射，根据目前透露的信息BIF共有5mg、10mg、20mg三种规格。

既往公布的1期临床研究显示，在药代动力学方面，2型糖尿病患者每周使用BIF一次，峰谷曲线平坦，药代动力学呈现线性，日间可变性较低；相比每日用药一次的基础胰岛素，BIF的峰谷曲线表现更平坦。

图2 BIF药代动力学研究结果

其中，于2021年ADA大会公布的研究显示：BIF 5mg、10mg、20mg的平均半衰期（T1/2）估计范围为11-16天，每次给药后的BIF暴露量随剂量增加而增加，3种不同剂量的达峰时间（Tmax）均为第4天左右。

图3 单次皮下注射BIF后平均浓度随时间的变化

最新2期研究成果于2022ADA公布！

BIF的2期研究结果于2022ADA大会公布。这是一项随机、平行、开放标签2期研究，旨在评估BIF与Degludec在既往接受口服降糖药治疗（未使用胰岛素）的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。

受试者随机分组，BIF组纳入129例，Degludec组纳入135例，平均年龄为58.4岁，平均基线HbA1c为8.0%。BIF为每周给药一次，Degludec为每天给药一次，两组均滴定至空腹血糖（FBG）≤100毫克/分升。主要研究终点是HbA1c由基线（CFBL）到第26周的变化（非劣效性界值为0.4%）。

1. BIF的降糖效果与Degludec相似

➤HbA1c：26周后，BIF组HbA1c的变化与Degludec相比表现出非劣效性，治疗差异为0.06%（90%CI 0.11，0.24；p=0.56），两组在26周时的平均TIR（70-180mg/dL）均大于75%。

图4 BIF与Degludec的血糖控制效果

➤空腹血糖：与基线相比，BIF和Degludec均显著降低了FBG[治疗差异BIF vs. Degludec=4.7 mg/dL（90%CI 0.1，9.3）；p=0.09]。

2.药物安全性良好

➤低血糖：两组2级低血糖的发生率较低无显著差异（BIF 0.22次/患者年；Degludec 0.15次/患者年；p=0.64）。

➤突发不良事件：两组治疗期间突发不良事件的发生率相似。

总而言之，每周用药一次的BIF实现了与Degludec类似的良好血糖控制，安全性良好，2期研究数据支持BIF进行3期临床研究。

未来展望

有关胰岛素周制剂的未来，有学者曾做出这样的展望：对于2型糖尿病患者来说，若胰岛素周制剂进入临床，将显著减少患者每日胰岛素注射负担，增加治疗依从性和持久性，这一点已由GLP-1RA周制剂做出示范。此外，研究表明，基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗可带来协同作用，进一步改善血糖控制，同时削弱单一组分的副作用。可以设想，未来胰岛素周制剂可以与GLP-1RA周制剂相结合，创造出一种患者只需每周注射一次更便于使用的产品。

胰岛素周制剂也可能对1型糖尿病患者具有吸引力。可以设想，基础胰岛素周制剂可以让1型糖尿病患者仅需要关注餐时胰岛素的使用，在用餐时间、用餐次数和食物选择方面给予患者更高的灵活性。