【2022ASCO专家点评】周爱萍教授：大放异彩，MRG002单药治疗化疗/PD-1失败的晚期或转移性UC患者ORR高达63%

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会于美国芝加哥时间2022年6月3日正式拉开帷幕。多项中国学者研究亮相国际舞台，吸引了各方广泛关注。其中，一项MRG002-ADC用于不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的多中心II期研究入选壁报报告（摘要号：4570），结果显示了MRG002在不可切除的局部晚期或转移性UC患者中安全性可控，抗肿瘤活性良好。该研究由中国医学科学院肿瘤医院、中山大学肿瘤医院共同牵头，联合国内28家中心共同完成。医脉通特邀主要研究者中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授进行专访，对该研究进行解读，以飨读者。

研究背景

HER2基因（ErB-2或Her2/neu）是人表皮生长因子受体（EGFR）家族的第二号成员，目前研究显示HER2基因扩增及蛋白的过表达，与UC的发生、发展及不良预后密切相关。在最近的研究中，抗HER2抗体偶联药物(ADC)在转移性UC患者中显示出良好的疗效。MRG002是一种全新的HER2靶向ADC药物，MRG002-006研究评估了MRG002在HER2+UC患者中的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项单臂、多中心II期临床试验，计划入组约40例既往接受过≥1线标准治疗、未接受MMAE ADC药物治疗、不可切除的局部晚期或转移性UC患者，中位年龄为59岁，HER2阳性（IHC 2+/3+），ECOG PS（0/1），其中67.4%的患者既往治疗线数为2线及以上，81.4%的患者既往接受过PD-(L)1治疗。主要研究终点为根据RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间（DOR）、总生存期（OS）、完全缓解（CR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）。

研究结果

截至2022年4月1日，共纳入43例患者，采用2.2mg/kg作为推荐剂量。结果显示，研究者评估的ORR为55%，CR为8%，DCR为89%（图1），其中有1例CR患者的缓解时间超过9.5个月。ITT人群中的中位PFS为5.8个月（图2）。既往经过含铂化疗和PD-(L)1治疗失败的患者亚组中，CR率为10%，ORR为63%，该亚组人群中的中位PFS为6.4个月（图3）。研究者评估的最常见治疗相关AE为贫血(47%)、脱发(42%)、中性粒细胞计数降低(37%)、，治疗期间出现的3级AE为贫血（9%）、中性粒细胞减少症（12%）和周围神经病变（6%），未发生危及生命或导致死亡的不良反应。

图1 最佳靶病灶较基线变化(%)

图2 ITT人群中的PFS 

图3 含铂化疗和PD-(L)1治疗失败的人群中的PFS

研究结论

MRG002的初步结果显示，既往接受过治疗的HER2阳性、不可切除的局部晚期或转移性UC患者，特别是在含铂化疗和免疫治疗后进展的患者，出现具有临床意义的缓解，并且MRG002(2.2 mg/kg)在这些患者中安全性可控，进一步评价正在进行中。

专家点评

周爱萍教授：UC是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤之一，约90%~95% 来源于膀胱，具有进展快、易转移、恶性程度高以及预后差等临床特点。10%~15%的UC患者在首次就诊时已发生转移，目前，含铂化疗仍是转移性UC的一线治疗方案。PD-1/PD-L1免疫疗法是目前常用的二线治疗方案，但整体缓解率不佳仅为15-20%左右，总生存期改善有限。国内对PD-(L)1抑制剂治疗失败的UC患者面临着后线治疗方法匮乏的窘境。

ADC通过化学连接键将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，从而提高肿瘤药物的靶向性并降低化疗药剂量，减少毒副作用，堪称“精准放大版化疗”。ADC由于靶点清晰、作用强大、技术成熟、选择性好等优点，是目前乃至将来肿瘤领域的热点。

尿路上皮癌是继乳腺癌和胃癌后第三大HER2过表达的瘤种，提示HER2靶向治疗在尿路上皮癌中的潜力。今年ASCO公布的这项MRG002用于不可切除的局部晚期或转移性UC患者的研究中，研究者评估的ORR高达55%，含铂化疗和PD-(L)1治疗失败的患者亚组中ORR高达63%，表明了MRG002对既往接受过治疗的HER2阳性不可切除的局部晚期或转移性UC患者，特别是含铂化疗和免疫治疗后进展患者的疗效突出，且有望转化为更长的生存获益。从现有数据看，MRG002较国际上其它类型的ADC药物在疗效上可望具有更大的优势。MRG002能取得如此惊喜的结果与其独特结构和创新作用机制密切相关，通过独特设计及创新改良的曲妥珠单抗，在保证增强抗肿瘤疗效的同时提高患者安全性及耐受性。其以曲妥珠单抗的高亲和力与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰微管相关功能（如有丝分裂），最终导致肿瘤细胞死亡。此外，在该研究中，不良反应事件少，患者耐受性高，展现了出色的安全性。MRG002有望为我国HER-2阳性的晚期尿路上皮癌的治疗再添一款利器，造福更多的患者。