ASCO 大咖评谈 | 武爱文教授：局部进展期直肠癌的新辅助免疫治疗探索

编辑：游士

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一年一度的全球肿瘤界盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于当地时间2022年6月3日-6月7日召开。对于局部进展期直肠癌，全程新辅助治疗（TNT）已成为标准治疗模式。免疫治疗在错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）患者中的极佳疗效也已获得公认，但TNT联合免疫治疗在错配修复完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）患者中的疗效尚未明确。本次ASCO年会上，摘要号3609和3611的研究对此进行了评估，医脉通有幸采访到两项研究的作者——北京大学肿瘤医院武爱文教授，为我们带来研究的相关介绍以及新辅助免疫治疗的前景展望。

医脉通：首先恭喜您研究成果的入选，可否请您为我们介绍一下试验的研究背景及研究结果？

武爱文教授：该研究主要针对高危中低位且伴pMMR/MSS的直肠癌患者，旨在评估术前新辅助放化疗联合PD-1抑制剂的疗效和安全性。研究是一项小样本的II期队列研究，开始于2018年左右,主要以北京大学肿瘤医院前期的PKUCH-R02等临床研究成果为基础。II期前瞻性研究PKUCH-R02试验表明，对于高危直肠癌患者，TNT策略可以实现约28%的病理完全缓解（pCR）率。

这一可观的疗效令人振奋，也令我们思考，可否通过联合用药等策略来进一步提高疗效？于是就有了PKUCH-04试验，入组患者先接受3个周期的奥沙利铂及卡培他滨（CAPEOX）联合卡瑞利珠单抗治疗，之后接受45Gy/25fx的长程放化疗，若患者未出现疾病进展，则再行2个周期的CAPEOX巩固治疗。主要研究终点是病理完全缓解（pCR），次要研究终点包括三年无病生存（DFS）和治疗的不良反应，探索性研究终点包括疗效预测相关的生物标志物等。

此次ASCO大会上我们公布了研究的初期结果，报道了患者的pCR率。针对25例患者的分析显示，男性患者19例，女性患者6例；N2患者为19例；ECOG评分均为0分；直肠系膜筋膜受累（MRF）患者共14例；壁外脉管侵犯（EMVI）患者共20例。我们将满足T3c及以上、N2、MRF阳性、EMVI阳性或侧方淋巴结阳性任意一项的患者定义为高危患者。

结果显示，21例患者接受了直肠全系膜切除术（TME）。15例患者获得主要病理缓解（MPR），其中7例患者实现病理完全缓解（pCR）。4例患者于新辅助治疗结束后选择“等待观察”策略，其中3例实现临床完全缓解（cCR）,1例为近cCR。

安全性分析显示，大多数不良事件为1-2级，未发生4-5级不良反应，且免疫治疗相关不良反应较少。反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）的发生率为72%，且均为1-2级。

从研究结果中我们可以发现，与PKUCH-R02研究相比，PKUCH-04研究通过诱导化疗阶段化疗与卡瑞利珠单抗的联合，使患者获得了更高的pCR率，pCR率可达33.3%。因此，对于高危中低位且伴pMMR/MSS的直肠癌患者，TNT联合卡瑞利珠单抗可以获得较好的肿瘤学退缩结果。

医脉通：研究取得的成果令人振奋，您认为这些结果具有怎样的临床意义？

武爱文教授：PKUCH-04试验虽然是一个病例数仅有25例的小样本研究，但从其结果来看，放化疗联合免疫治疗，可以显著改善高危中低位且伴pMMR/MSS直肠癌患者的pCR率。pCR率一直是可手术直肠癌临床上较为关注的指标，因此，该研究在新辅助化疗的联合用药方面，可能会发挥比较重要的提示作用。

此外，我们的研究有3个特点，首先，该研究基于前期的R02研究，有比较坚实的TNT应用依据；其次，我们的研究针对于高危pMMR/MSS直肠癌，且探索了免疫治疗的疗效；最后，我们的用药分为三个阶段，且每个阶段都进行疗效评价。而从疗效评价的结果来看，化疗联合免疫治疗也可以取得较好的效果，然而联合放疗之后疗效更佳。

总的来说，该项研究最大的意义还是对免疫治疗应用于TNT模式的成功探索，不过目前我们只获得了疾病缓解的数据，远期生存数据的分析仍需进一步的随访。

医脉通：对于中低位直肠癌患者，保肛是一个绕不开的话题，从临床实践出发，您认为免疫治疗在其中可以发挥怎样的作用？

武爱文教授：对于临床医师来说，中低位直肠癌的治疗需要兼顾以下两个目标。首先是改善患者的生存，即以治疗为目的，减少患者局部复发和疾病转移的发生率。其次一个很重要的目标是患者的功能保护，比如器官保护和括约肌保留等。目前我们已经进入了癌症的精准治疗时代，在这一背景下，患者功能保护的理念也获得了更多的认可。

随着免疫治疗的广泛应用，既往的研究提示，对于dMMR患者，单纯的免疫治疗已经可以实现较好的疗效，患者pCR率可达60%-70%，这为此类患者的器官保留奠定了非常好的基础。而对于占比更高的pMMR/MSS患者来说，单纯免疫治疗的疗效较差，这就为免疫联合治疗提供了用武之地。现在免疫联合治疗的最佳策略还在探索中，联合放疗、联合化疗以及联合靶向治疗等多个方向均有研究涉及，从总的肿瘤退缩比例来看，这些策略的疗效比起传统方案均有所进步。传统方案通常只能实现约15%的pCR率，而TNT策略将这一数字提升至25%左右，我们的研究又将其提升至约35%左右，提升的幅度是令人振奋的。

另外，我们的研究主要针对的是高危pMMR/MSS人群，患者存在肿瘤负荷较重或生物学行为不佳的情况。而在临床中，随着肿瘤负荷和风险度的不同，患者的pCR比例也会有所变化。我认为，如果将研究人群扩展到中危和低危pMMR/MSS患者，pCR率或可突破50%。这无疑为pMMR/MSS患者后续采用“等待观察”策略提供了新的思路。

医脉通：近年来免疫治疗的应用提升了新辅助治疗的地位，可否请您分享一下新辅助免疫治疗未来的前景与挑战？

武爱文教授：新辅助免疫治疗的应用离不开直肠癌的精准分型和分期。分子分型目前大多以MMR和MSI状态为基础，将患者分为dMMR/MSI-H和pMMR/MSS两类；此外RAS/RAF状态以及其他的一些基因突变及扩增也应该纳入分子分型标准中，以实现精准分型的目的。

临床分期与患者的风险度分层相关，是通过对患者影像学结果和病理学结果的分析，结合T分期、N分期、MRF状态、EMVI状态或侧方淋巴结状态等因素，对患者的风险度进行区分。但这些指标具体如何应用到新辅助治疗的疗效预测中，如何定义各指标的权重，仍需要之后的更多研究进行探索。

基于精准的分型与分期，我们可以为患者提供更加精准的个体化适度治疗，例如对于dMMR/MSI-H患者，可能单纯免疫治疗即可；而对于pMMR/MSS高危患者，可能需要一定强度的联合治疗或者TNT治疗。当然，具体的强度选择也要基于动态监测技术的发展，例如循环肿瘤DNA（ctDNA）技术和循环肿瘤细胞检测（CTC）技术等。

此外，对于局部进展期直肠癌患者，我想我们应该特别关注治疗中或治疗后远处转移的发生风险。实际上，局部进展期患者和晚期患者的重要区别即为是否发生远处转移，一旦患者发生远处转移，那么免疫治疗的疗效就会大打折扣。而受限于我们目前的检查手段，无论是通过CT、MRI还是PET-CT，我们都不能完全确定患者的远处转移情况。因此，对于接受新辅助免疫治疗的局部进展期直肠癌患者，随访是一个重要的手段，不仅要进行常规的检查，也要在于患者的沟通交流中侧重于这方面的评估。

总体来说，免疫治疗在新辅助治疗领域的应用前景可期，我们需要基于更精准的分层和分期，为患者提供精准的个体化治疗。因此，我们需要开展一些更大样本量的回顾性或前瞻性研究，为新辅助免疫治疗的进一步应用提供更为坚实的循证医学支持。