2022 ASCO中国之声丨降低CD19 CAR-T细胞中HPK1的表达：一种克服成人R/R B-ALL患者细胞治疗挑战的新策略

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自美国食品药品监督管理局（FDA）批准首个CD19 CAR-T细胞疗法（Tisagenlecleucel）用于儿童和年轻成人复发或难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者以来，细胞因子释放综合征（CRS）就是一种威胁生命的毒性反应，很大程度上限制了CD19 CAR-T细胞疗法在成人R/R B-ALL患者中的治疗潜力。基于ZUMA-3的研究结果，Brexucabtagene Autoleucel（Brexu‐cel）成为获批用于成人R/R B-ALL的CAR-T细胞疗法。在ZUMA-3研究中，92%的患者出现CRS，87%的患者出现神经毒性，这表明需要更多的研究来让成人B-ALL患者有更加安全的选择。空军军医大学西京医院张娜博士团队的临床前数据表明，降低HPK1表达的CAR-T细胞具有增强的抗肿瘤作用，并且不会诱导更高级别的CRS。因此，张娜博士团队进行了一项首次人体临床研究，以检验在成人R/R B-ALL患者中应用降低HPK1表达的CD19 CAR-T细胞（XYF19 CAR-T细胞）的安全性和有效性（NCT04037566）。

研究方法

剂量递增研究探索了XYF19 CAR-T细胞在成人R/R B-ALL患者中的安全性和有效性。纳入11例符合条件的成人R/R B-ALL患者。XYF19的细胞剂量明显低于Brexu‐cel和Tisagenlecleucel，受试者输注XYF19 CAR-T细胞：低剂量（2.0x10⁵/kg）3例，中剂量（5.0x10⁵/kg）5例，高剂量（1.0x10⁶/kg）3例。所有患者均接受静脉注射氟达拉滨（30mg／m²／d）4天和环磷酰胺（500mg／m²／d）2天的预处理方案。

研究结果

输注XYF19 CAR-T细胞后30天，11例患者中有8例（72.7%）达到完全缓解（CR）或血液学不完全恢复的CR（CRi）。考虑到XYF19的剂量最低，以及Brexu‐cel的CR/CRi率为71%，Tisagenlecleucel的CR/CRi率为69%，三种药物的临床缓解率相似，甚至XYF19的临床缓解率最高。值得注意的是，在本项临床试验中，没有患者出现剂量限制毒性。应用XYF19治疗的患者未出现≥3级CRS，而26%应用Brexu‐cel的患者和72%应用Tisagenlecleucel的患者出现了≥3级CRS。本研究中未发生神经系统事件，而Brexu‐cel的神经系统事件发生率为51%，Tisagenlecleucel的神经系统事件发生率为43%。因此，XYF19是一种在成人B-ALL中极具潜力的CD19 CAR-T细胞新疗法。

研究结论

XYF19 CAR-T细胞疗法有望成为一种可以缓解成人R/R B-ALL患者应用CD19 CAR-T细胞治疗面临的一些严峻挑战的新疗法。在目前的研究中，这种疗法对成人R/R B-ALL患者显示出强大疗效，且没有＞2级的毒性。这种有效性和安全性将在更大样本量的进一步试验中得到证明。

参考来源：Na Zhang, et al. 2022ASCO.Abstract#7041.