ASCO大咖评谈 | 马军教授：免疫检查点抑制剂联合治疗或可成为未来淋巴瘤治疗新方向

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肿瘤细胞通过多种机制放大免疫检查点的作用，抑制免疫系统及其效应因子的功能，以达到免疫逃逸的目的。免疫检查点抑制剂可以阻断这些抑制性信号通路，逆转肿瘤微环境，增加内源性抗肿瘤免疫效应，在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。大量研究数据已证明免疫检查点抑制剂在实体瘤治疗中的价值。在淋巴瘤治疗方面，该类药物的应用还未完全成熟。哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授和北京大学肿瘤医院朱军教授团队进行了一项1期研究，探索了抗B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）抗体icatolimab单药或与PD-1单抗特瑞普利单抗联合治疗复发/难治性淋巴瘤的疗效和安全性，医脉通特别邀请马军教授进行采访，解读该研究的结果并分享淋巴瘤治疗前景的展望。

免疫检查点抑制剂进展较快，联合治疗或可成为未来淋巴瘤治疗的新方向

近年来，小分子药物、单克隆抗体、双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC），嵌合抗原受体（CAR）T细胞等免疫治疗进展较快，已经成为肿瘤治疗领域，尤其是淋巴瘤治疗领域的热点。自从1997年第一个单克隆抗体利妥昔单抗问世以来，免疫化疗方案可使70%左右的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者获得5年的无病生存。此外，在CTLA-4单抗和PD-1/PD-L1单抗相继上市以后，围绕免疫检查点分子展开的生物药研发越来越受重视和欢迎，尤其是淋巴系统肿瘤领域。

BTLA是表达于B、T和NK细胞上的一个重要的免疫检查点分子，马军教授团队开展的icatolimab单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发/难治性淋巴瘤的Ⅰ期研究取得了一定进展，并入选了今年ASCO的壁报展示。该研究是一项开放标签、多中心研究，随访截止日期为2022年4月26日，共纳入31例患者（15例霍奇金淋巴瘤和16例非霍奇金淋巴瘤），中位年龄为40（范围：21-70）岁，既往中位治疗线数为4，其中单药剂量递增组9例，单药剂量扩展组16例，联合剂量递增组6例。中位随访时间为31.9周，在所有患者中均未观察到剂量限制性毒性（DLT），安全性可管理；25例接受单药治疗的患者中，1例达到部分缓解（PR）（滤泡性淋巴瘤患者），7例实现疾病稳定（SD），在6例接受联合治疗的患者中，3例达到PR，1例实现SD。表明icatolimab单药或与特瑞普利单抗联合治疗复发难治性淋巴瘤耐受性良好，展现出较好的初步疗效。

马军教授表示，结合既往围绕免疫检查点分子开展的生物药研究，发现免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗单药治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤的总缓解率（ORR）可以达到约88%-94%，完全缓解（CR）率可以达到约40%-60%。但是，PD-1/PD-L1单抗单药治愈淋巴瘤较为困难，联合其他免疫检查点抑制剂如BTLA单抗，或联合其他PD-1/PD-L1单抗可以获得更好的疗效，实现chemo-free（无化疗）治疗。相关Ⅰ期研究数据可观，实现“1+1＞2”的疗效。马军教授表示，尽管是Ⅰ期研究，但是可以提示联合治疗在淋巴瘤中的重要作用。PD-1单抗联合CTLA-4单抗可以使肺癌或其他实体瘤患者获得很好的生存获益。因此，免疫检查点抑制剂联合治疗或许是未来淋巴瘤治疗的新方向。马军教授表示，期待通过更多Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的临床研究使这种方案逐步成熟，让复发难治性淋巴瘤患者获得一种安全有效的治疗新选择。

披荆斩棘，淋巴瘤治疗前景可期

淋巴瘤是一种可治愈的疾病，我国北上广的中心医院可以像国外一样，使弥漫性大B细胞淋巴瘤患者实现60%-72%左右的5年无病生存，即达到临床治愈。边缘区淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病已经可以像糖尿病、高血压一样进行慢病管理，虽然目前不能被治愈，但患者可以长期生存。

此外，近年来出现了越来越多的新药可用于淋巴瘤的治疗，包括酪氨酸激酶抑制剂、BTK抑制剂、PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、双特异性抗体、ADC药物，BTLA单抗和PD-1/PD-L1单抗等。因此既往以化疗为基石治疗淋巴瘤的概念需要转变，目前正在逐步实现个体化精准治疗。马军教授还强调，在我国，规范化治疗仍然非常重要，只有规范化治疗才能使患者达到临床治愈。相信在未来30年左右的时间内，80%的淋巴瘤患者可以获得临床治愈，这也是血液淋巴瘤医生努力的方向！

马军 教授  

主任医师，教授，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组组长

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会护理学组名誉顾问

1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。