ASCO 大咖评谈 | 徐松涛教授：里程碑式研究更新，开创肺癌新辅助免疫治疗新篇章

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美国临床肿瘤学会（ASCO）年会涵盖了各瘤种大型临床研究、开创性研究、创新研究等重磅研究结果。日前，2022 ASCO 年会已圆满落幕，但仍有多项研究结果值得进一步学习和探讨。

免疫治疗疗效的长拖尾效应，使免疫治疗有可能成为可切除非小细胞肺癌（NSCLC）有希望的“治愈”方法。在今年ASCO大会壁报专场，纳武利尤单抗新辅助治疗早期NSCLC的五年随访结果公布。医脉通特邀复旦大学附属中山医院徐松涛教授进行了深入解读。详情如下：

大咖点评——徐松涛教授

徐松涛 教授

复旦大学医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科

上海市老年医学中心胸外科主任医师
国际肺癌研究协会（IASLC）会员

中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员
上海市中西医结合学会胸外科专委会委员

福建省医学会胸外科分会委员

参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识(2021)；早期肺癌围术期治疗专家共识(2019)；原发性肺癌诊疗指南(2018)；肺叶切除术后胸管管理指南和术后机械通气管理指南(2017)

徐松涛教授：作为全球首个NSCLC新辅助免疫治疗的临床研究，CheckMate 159具有里程碑式的意义。这是一项纳武利尤单抗单药新辅助免疫治疗的小样本II期研究，共入组20例Ⅰ-ⅢA期NSCLC患者，术前接受两周期的纳武利尤单抗单药新辅助治疗（3mg/kg Q2W）。2018年的新英格兰医学杂志上已经报道了该研究在安全性（药物相关不良事件）和可行性（无延期，自术前计划日起> 37天的手术切除的可行性）上达到了主要终点。

在今年ASCO大会上，该研究公布了5年的长期随访结果。我们从中可以发现一些有趣的特征。

首先，新辅助纳武利尤单抗单药免疫治疗获益的长期性和稳定性。3年无复发生存（RFS）率65%、3年总生存（OS）率85%或许还不算突出，但5年RFS率60%、5年OS率80%就非常优秀了。3年以后的复发和生存数据非常稳定，反映了新辅助纳武利尤单抗单药免疫治疗的持久获益。大大增加了新辅助免疫治疗+根治性手术切除彻底治愈肺癌的可能性，这非常令人期待。

其次，新辅助免疫治疗领域，病理缓解指标主要病理缓解（MPR）、病理学完全缓解（pCR），哪一个更适合作为替代终点指标？我们知道，肺癌新辅助化疗的pCR很低，不能很好地反映生存结果，因此提出了MPR的概念，但MPR的界定仍存有争议、可重复性较差，证据力度并不强。既往CheckMate 159新辅助纳武利尤单抗单药免疫治疗的MPR率为45%，PCR率为15%，比新辅助化疗的数据已经有了明显提升。

此次ASCO会议公布的5年随访结果中，9例MPR患者中有8例（89%）存活，且没有发生癌症相关死亡，2例pCR患者均存活且未复发。研究结果显示病理缓解与RFS改善相关，但未达到统计学意义（HR=0.36, 95%CI 0.07-1.75，P=0.2）。在今年AACR上报道的III期研究CheckMate 816已经证实了新辅助免疫联合化疗pCR与EFS的正相关性，pCR的定义为原发灶（肺）和取样淋巴结中残留存活肿瘤细胞均为0%。pCR的判读更加客观，更适合作为一个有效的观察终点。在这种情况下，我们要重新考量MPR和pCR，哪一个才是新辅助免疫治疗更好的终点指标，新辅助免疫单药治疗和新辅助免疫联合治疗的终点指标会有区别吗？这个问题需要更大样本的研究来回答。

第三，哪些人群适合新辅助免疫单药治疗？PD-L1表达水平是不是新辅助免疫单药治疗的预测因子？此次ASCO会议公布的长期随访结果显示，治疗前PD-L1阳性能够改善RFS（HR=0.36，95%CI 0.07-1.85，P=0.22）。III期研究CheckMate 816的结果显示新辅助免疫联合化疗的pCR率显著高于化疗或免疫单药。在这种情况下，我们要考量新辅助免疫单药治疗的合适人群，PD-L1高表达是不是新辅助免疫单药去化疗的预测因子？这个问题也需要更大样本的研究来回答。

最后，此次ASCO会议还公布了所有复发患者的细节，包括突变情况、复发的位置和病理类型等。限于研究的规模，这些问题和上述问题都很难得出有效的结论。

尽管如此，CheckMate 159研究不仅在可行性和安全性上达到了主要终点，更收获了新辅助纳武利尤单抗单药免疫治疗的长期稳定获益，开创了NSCLC新辅助免疫治疗的新篇章。并为新辅助免疫治疗的病理缓解、生物标志物预测和免疫微环境等方面的后续研究提供了方向。

纳武利尤单抗新辅助治疗5年随访结果出炉（摘要号8537）

背景

治愈性手术是可切除NSCLC患者的治疗目标，但是大多数患者会发生复发。既往研究显示，新辅助PD-1单抗在早期NSCLC患者中已显示出有希望的抗肿瘤活性和较好的安全性，但长期临床结果仍不成熟。今年ASCO大会上，研究者进一步公布了纳武利尤单抗新辅助治疗的5年长期随访结果。

方法

20例可手术切除的NSCLC患者术前接受了2剂纳武利尤单抗（3mg/Kg）。5年随访数据包括RFS、OS和病理缓解情况。

研究流程示意图

结果

中位随访时间63个月时，3年、4年和5年的OS率分别为85%、80%和80%。3年、4年和5年的RFS率分别为65%、60%和60%。

RFS和OS结果

病理缓解与RFS改善相关，但未达到统计学意义（HR=0.36，95%CI 0.07-1.75，P=0.2）。MPR与＜50%残余肿瘤(RT)的病理分界值RFS HR分别为0.61（95%CI 0.15-2.44，P=0.48）和0.36（95%CI0.09-1.51，P=0.16）。治疗前PD-L1阳性能够改善RFS（HR=0.36，95%CI 0.07-1.85，P=0.22）。

RFS关键亚组分析

在5年随访中，9例MPR患者中有8例(89%)存活，且没有发生癌症相关死亡。在MPR患者中，1/9的患者在接受根治性放化疗后复发纵隔肿瘤。两例PCR患者均存活且未复发。表1总结了该队列中所有复发情况。除1次3级皮肤病事件外，未出现长期免疫相关不良事件。

表1 患者复发特征

结论

与历史数据相比，纳武利尤单抗新辅助治疗有利于可手术切除NSCLC患者。达到MPR和PD-L1阳性似乎能够改善远期RFS，但该研究队列的规模以及总体较低的复发率无法明确该结论。此外，还需要大规模前瞻性研究，来进一步验证PD-L1表达的预测作用以及pCR和MPR的残余肿瘤细胞的阈值设定。

参考文献：8537.Poster Session.Neoadjuvant nivolumab in early-stage non–small cell lung cancer (NSCLC): Five-year outcomes. First Author: Samuel Rosner, Johns Hopkins University, Baltimore, MD.2022 ASCO