2022 ASCO&EHA|黄慧强、赵维莅教授：览前沿进展，思治疗之道，Glofitamab或为R/R DLBCL患者带来曙光

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前临床上免疫化疗是DLBCL的标准一线治疗方案，但仍有40%-50%患者出现复发或难治（R/R）。临床上针对R/R DLBCL患者的治疗方案通常是挽救性化疗后行移植，但疗效仍不太理想，且相当多患者无法进行移植，患者临床需求远未得到满足。

近期，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲血液学会（EHA）年会公布了众多肿瘤领域研究数据，R/R DLBCL领域新药如Glofitamab等最新数据的发表引起了临床广泛关注。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授和上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授聚焦R/R DLBCL患者临床需求，解读R/R DLBCL治疗最新进展，展望未来治疗之道。

医脉通：近年来DLBCL治疗领域取得了诸多进展，患者生存预后有了显著改善。但临床上针对R/R DLBCL患者治疗仍然是一项挑战，能否请您简要介绍一下这类患者临床治疗现状及存在哪些未被满足的临床需求？

赵维莅教授：随着DLBCL临床诊疗水平的不断提升和各种新药的相继问世，许多DLBCL患者的生存状况已经得到了改善，值得注意的是，仍有部分患者治疗无效或出现复发。R/R DLBCL患者通常预后较差，临床上经常采用化疗进行挽救治疗，视患者疗效及身体情况行造血干细胞移植。目前临床上常用的二线方案和药物联用模式尚未带来实质性、突破性进展，且造血干细胞移植方案的适用人群有限。有研究显示，符合移植条件的患者不足一半，其中对挽救化疗敏感的患者仅50%左右。实际上相比于西方国家，符合移植条件的中国患者比例更低。部分接受造血干细胞移植的患者在移植后仍出现复发现象，治愈率不足50%。总体而言，75-80%的R/R DLBCL迫切需要寻找更为有效的治疗方式¹。

图1 R/R DLBCL患者未被满足的临床需求

医脉通：ASCO和EHA会议是肿瘤领域的盛会，将展示众多有关肿瘤治疗的重要进展。能否请您结合已公布的入选文章，分享一下R/R DLBCL治疗领域有哪些亮点？

赵维莅教授：在R/R DLBCL治疗领域，包括双特异性抗体、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞等在内的发展引起了临床广泛关注。

T细胞介导治疗中双特异性抗体的发展引人注目。这类疗法的先行者是双特异性T细胞衔接器（BiTE）类药物，我国批准了贝林妥欧单抗用于成人和儿童的复发难治性急性淋巴细胞白血病治疗。然而该药物结构无抗体的可结晶Fc段，导致血液循环半衰期较短，给药方式相对复杂。全人源化、Fc段沉默处理的、全长的双特异性抗体则更有优势，在NHL的研发速度也较前者更快，部分药物已进入临床Ⅲ期。靶向CD20和CD3的双特异性抗体，可同时与B细胞CD20和T细胞CD3结合，诱导T细胞的激活和针对肿瘤细胞的免疫反应，从而实现抗肿瘤效应。

Glofitamab是R/R DLBCL治疗领域新兴的一种IgG1样全人源化、全长、具有独特2:1结构的CD20×CD3双特异性抗体，具有强效抗肿瘤能力，肿瘤溶解能力增加40倍²。NP30179研究通过多个队列的剂量爬坡试验，探索出了Glofitamab的第一周期阶梯剂量递增给药方式及二期推荐剂量（RP2D），初步结果显示RP2D治疗组客观缓解率（ORR）为78.6%，其中完全缓解（CR）率为71.4%，且安全性良好。本次会议，则首次公布了Glofitamab对既往接受≥2线系统治疗的R/R DLBCL患者的关键性Ⅱ期扩展队列结果。

大家比较熟知的靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，本质是给T细胞装上“瞄准器”，定向“消灭”肿瘤细胞。其作为一种技术革新性的治疗方法，也给R/R DLBCL患者带来了新的武器和希望，但该疗法需要注意解决不良事件管理、较长时间的定制化生产等诸多限制。

医脉通：近年来双特异性抗体药物如Glofitamab的出现为DLBCL治疗注入了新动力。本次ASCO和EHA会议有关Glofitamab的NP30179研究结果令人关注，能否请您解读一下研究的详细信息及对DLBCL治疗领域的意义？

黄慧强教授：目前R/R DLBCL领域双特异性抗体的发展越来越得到关注。本次ASCO和EHA会议首次展示了Glofitamab治疗既往接受≥2线治疗的R/R DLBCL患者的关键性II期扩展队列研究数据。本研究在首剂Glofitamab前给予奥妥珠单抗预处理，以降低细胞因子释放综合征（CRS）风险。然后在C1的第8天（2.5mg）和第15天（10mg）以阶梯递增剂量给予静脉注射Glofitamab，并在C2-12（每周期21天）的第1天静脉注射Glofitamab 30mg。

图2 NP30179研究设计及研究终点

结果显示，截至2022年3月14日，纳入患者中既往中位治疗线为3；大多数患者既往含抗CD20抗体无效（83.1%）和末线治疗无效（85.7%）；较高比例患者原发难治（58.4%）和既往CAR-T细胞治疗失败（33.1%）。中位随访12.6个月后，独立评审委员会（IRC）评估的ORR和CR率分别为51.6%和39.4%（见图3）。

图3 本研究缓解情况

大部分患者（77.6%）在12个月时持续CR，CR中位持续时间尚未达到；2个月时63.6%（95%置信区间51.1, 76.2）的患者持续缓解，中位缓解持续时间（DoR）18.4个月（见图4）。数据截止时，预计12个月总生存（OS）率为49.8%，92%的完全缓解者仍存活。

图4 本研究DoR及DoCR情况

安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）是常见的不良事件，63%的患者出现CRS，其中大部分属于1-2级（1级，47.4%；2级，11.7%），3-4级少见（3级，2.6%；4级，1.3%），且大部分不良事件出现在C1（见图5）。

图5 本研究CRS情况

总体而言，本次研究结果显示Glofitamab有效性及缓解质量较高，安全性良好。在与国外临床工作者交流过程中，大家也期待将该药纳入新的治疗方案。此外台湾一项真实世界研究探索通过同情给药的方式获取Glofitamab并用于经多线治疗后R/R的患者的结果显示，中位随访时间9个月，ORR和CR分别为50%和23%，显示出较高的有效率。入组患者总体获得较为持久的缓解：在13例缓解的患者中，8例在随访结束时仍在继续治疗，1例完成12个周期的治疗，1例在缓解状态下进行自体造血干细胞移植巩固治疗，2例在缓解状态下因感染去世；仅1例患者在获得缓解后出现疾病复发。达到缓解的患者中，无患者出现疾病进展。值得注意的是，本次真实世界研究中未观察到HBV再激活事件发生，凸显了该药良好的安全性。

医脉通：除了本次会议公布的研究数据，您觉得未来Glofitamab还有哪些研究亮点值得期待？

黄慧强教授：Glofitamab在单药治疗经历≥3线治疗的DLBCL患者时表现出的较高缓解率及较长的缓解时间令人印象深刻，未来其临床应用可能不局限于单药及多线患者的治疗，联合用药及治疗线数前移可能是未来方向，且目前已经有所布局。

一项旨在评价Glofit-GemOx*对比R-GemOx治疗≥2线R/R DLBCL患者有效性和安全性的随机、开放、多中心的III期临床试验正在进行，其主要终点指标为总生存期（OS），目前结果显示患者能够耐受且缓解情况良好，期待本研究结果为R/R DLBCL治疗带来信心；另外一项正在进行的旨在评价Glofitamab联合阿替利珠或维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，Pola）治疗R/R B-NHL患者的安全性、耐受性和有效性的Ib/II期剂量递增和扩展研究初步结果显示，在RP2D下，Glofit联合Pola治疗R/R-DLBCL患者具有可耐受的安全性和令人鼓舞的初步疗效。

* GemOx：培门冬酶、吉西他滨、奥沙利铂

医脉通：国内外研究人员一直在积极探索DLBCL的治疗方案和策略，能否请您谈一谈对近年来DLBCL治疗领域发展的感受及对DLBCL未来治疗趋势的展望？

黄慧强教授：由于发病率较高，DLBCL一直很受淋巴瘤领域临床医生的关注。我们的目标是使患者尤其是年轻患者能够达到长期生存，甚至是长期无病生存，为此我们投入了很多精力。传统化疗、抗CD20单抗等仍有一定的临床价值，但缓解质量及缓解持续时间不足。CAR-T的发展为R/R DLBCL患者带来了希望，但是限制较多。整体而言DLBCL患者的临床需求远而得到满足。就目前Glofitamab研究数据而言，该药在≥3线R/R DLBCL患者中疗效及耐受性良好，未来在该领域的地位值得期待。结合现状，未来一方面或可考虑Glofitamab序贯或联用CAR-T细胞治疗的方式进一步改善患者生存；另一方面也可考虑Glofitamab与其他药物联用。目前Glofitamab的研究数据正处于不断完善之中，该药未来的发展趋势值得我们关注。

赵维莅教授：目前DLBCL治疗领域挑战与机遇共存，如黄慧强教授所述，患者临床需求亟待满足，预计R/R DLBCL治疗仍将是肿瘤领域的巨大挑战。但同时，技术的飞速发展、政策的扶持、医疗行业各相关机构的鼎力合作也为DLBCL治疗奠定了坚实基础。创新药物的发展是推动DLBCL治疗进步的动力，新药治疗和新型用药模式也将会是未来临床探索的方向。

总结

2022年ASCO和EHA大会公布的结果为肿瘤治疗提供了“风向标”，其中有关Glofitamab的研究结果为R/R DLBCL治疗注入了一剂强心针，进展可喜。“百花齐放”才是春，新药的研发、不同治疗模式的涌现不仅能够为患者提供不同的治疗选择，也有望一定程度上满足患者的临床需求。

黄慧强 教授

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

CSCO甲状腺癌专委会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会名誉主委

广东省中西医结合学会血液病专业委员会副主委

中国抗癌协会第二届血液病转化医学专业委员会常务委员

赵维莅 教授

主任医师、教授、博士生导师

国家杰出青年科学基金获得者

教育部长江学者特聘教授

科技部万人计划领军人才

百千万人才工程国家级人选

上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长

上海血液学研究所常务副所长

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液内科常务副主任

中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长

中国病理生理学会理事

中国实验血液学会秘书长、常委

中国临床肿瘤协会抗淋巴瘤联盟副主席

致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《MOLECULAR CANCER》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》、《LANCET HAEMATOL》、《CLIN CANCER RES》等国际权威杂志发表文章100余篇，总影响因子超过940分。相关成果获国家科技进步二等奖，教育部自然科学一等奖、科技进步一等奖和华夏医学科技奖一等奖（第一完成人）、中国青年女科学奖和上海市自然科学牡丹奖。获国家发明专利6项，主持国家863 重大项目、国家自然科学基金和省部级重点项目多项。

参考文献

1. Clémentine Sarkozy, Laurie H. Sehn. Ann Lymphoma 2019;3:10.

2. Bacac M, et al., Clin Cancer Res 2018;24:4785–97.

3. Michael Dickinson. ASCO 2022 7500.

4. Shang-Ju Wu. EHA 2022 P1234.