聚焦IgA肾病和狼疮性肾炎治疗，2项Atacicept研究亮相2022ERA大会

免疫球蛋白A（IgA）肾病和系统性红斑狼疮（SLE）都与机体免疫异常相关，其中SLE患者极易出现肾脏损伤，即SLE相关肾脏病。在临床中，IgA肾病和SLE相关肾脏病都是常见的复发性肾脏疾病，部分患者会进展为终末期肾病（ESRD），给患者带来极大的身心负担。

在近日召开的欧洲肾脏病学会学术年会（ERA 2022）上，公布了两项Atacicept的新数据，引人瞩目。2a期JANUS试验结果显示，在IgA肾病患者中Atacicept可以降低半乳糖缺陷（Gd）-IgA1水平；2期APRIL-SLE研究事后分析结果表明，Atacicept具有改善轻中度SLE患者肾功能的潜力。

人类首次证实，可用药物降低Gd-IgA1水平

Gd-IgA1在IgA肾病的病理机制中起着核心作用。IgA肾病患者的体内会产生Gd-IgA1抗体，这些抗体与Gd-IgA1结合形成免疫复合物，并沉积于肾脏，引起肾功能恶化。有研究表明IgA肾病患者体内Gd-IgA1或抗Gd-IgA1抗体水平与IgA肾病的进展风险和临床结局恶化相关。因此，降低Gd-IgA1或抗Gd-IgA1抗体水平或将有助于延缓IgA肾病的进展。

JANUS试验是一项2a期随机安慰剂对照临床试验，旨在评估Atacicept能否降低IgA肾病患者的Gd-IgA1水平。

研究设计

JANUS试验共纳入16例IgA肾病患者，分为3组：Atacicept 25mg和75mg组，以及安慰剂组。随访72周，在基线时、第4周、第12周、第24周、第48周和第72周时检测血清抗Gd-IgA1抗体的水平。

研究结果

随着时间的推移，与基线相比，Atacicept 25mg和75mg组患者的血清抗Gd-IgA1抗体水平不断下降。与基线相比，在第24周时Atacicept 25mg组平均下降了24%，75mg组下降29%；在第72周时Atacicept 25mg组下降了28%，75mg组下降39%（图1）。

图1 JANUS研究的研究结果

总的来说，Atacicept是首个显示可以显著降低IgA肾病患者抗Gd-IgA1抗体水平的药物。这对IgA肾病的发病和进展至关重要，Atacicept有望为IgA肾病疾病缓解疗法带来更多选择¹。研究者将开展2b期ORIGIN试验，在IgA肾病患者中评估Atacicept降低Gd-IgA1和抗Gd-IgA1抗体水平能否转化为肾功能改善（通过蛋白尿和GFR评估）。

Atacicept改善中重度SLE肾病患者肾功能，APRIL-SLE事后分析数据揭晓

APRIL-SLE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究，主要目的是评估SLE患者复发风险。该研究纳入285例中度至重度的SLE患者，随机分为Atacicept 75mg组（n = 112）、150mg组（n = 62）及安慰剂组（n = 111），每周用药2次，治疗4周，然后改为每周1次，治疗48周。在完成为期52周的研究后，评估患者的复发风险。值得注意的是，该研究排除了重度肾脏病患者，纳入标准为满足KDIGO标准的轻度或轻中度肾脏病患者。既往的研究未报道Atacicept对上述患者的肾功能有无影响。在ERA 2022大会上，研究人员公布了上述患者肾脏功能的相关数据。

研究设计

APRIL-SLE研究排除了中度至重度的肾脏病患者，具体的定义为尿蛋白肌酐比（UPCR）＞1mg/mg和/或估算肾小球滤过率（eGFR）＜50 ml/min/1.73㎡。

本次公布的数据为在基线、第2周时患者的UPCR和eGFR水平，并在第2周后，每4周检测一次，直至第52周。


研究结果

APRIL-SLE研究中的所有患者都接受了肾功能检测，即eGFR和UPCR，15%的患者有SLE相关的肾脏疾病史。与基线时相比，安慰剂组患者eGFR下降了4.3%，Atacicept组则相对稳定（图2）。

图2 APRIL-SLE研究的研究结果

具体而言，在第52周时，安慰剂组患者eGFR平均下降了4.35 ml/min/1.73㎡，而Atacicept 75mg组患者eGFR仅平均下降了1.49 ml/min/1.73㎡，更重要的是Atacicept 150mg组患者的eGFR升高了0.57 ml/min/1.73㎡。

UPCR方面，安慰剂组患者平均UPCR有所增加，而Atacicept 75mg和150mg组患者UPCR平均值均有下降。

事后分析结果提示，Atacicept具有改善轻中度SLE患者肾功能的潜力，数据令人鼓舞。研究人员计划在未来的COMPASS 3期试验中进一步验证Atacicept 150mg能否改善中度至重度SLE患者的其肾功能²，试验预计将在今年启动。

循证回顾，Atacicept治疗SLE的前世今生

众所周知，SLE的发病与患者体内的B细胞异常密切相关。而B细胞的异常与B淋巴细胞刺激因子（BLyS，又名B细胞活化因子/BAFF）、增殖诱导配体（APRIL）等细胞因子密切相关。BLyS和APRIL会与体内异常B细胞结合，导致原本应该被清除的异常B细胞得以存活。而Atacicept是一种“双靶点生物制剂”，也是一种融合蛋白，通过皮下注射（每周一次）进行治疗。它能同时靶向抑制BLyS和APRIL，从而抑制B细胞和浆细胞产生自身抗体，达到治疗IgA肾病和SLE的目的。

早在2007年，就有学者发现，SLE患者接受Atacicept治疗后在9周使就能够降低免疫球蛋白、成熟B细胞和总B细胞的数量³。而在一项预防中重度SLE患者狼疮再发的临床3期试验中，75mgAtacicept组未体现明显疗效优势。与安慰剂相比，150mg组在SLE复发（OR = 0.48，P= 0.002）和第一次发作时间（HR = 0.56；P = 0.009）有明显优势。然而，150mg组却出现了2例过早死亡，因此入组提前终止⁴。

最近的一些研究中却没有类似结果，Atacicept 150mg可以安全有效地治疗SLE患者。ADDRESS II研究是一项随机双盲对照试验，主要评估了Atacicept 75或150mg组患者的SLE应答指数（SRI-4或SRI-6）。在长期扩展阶段（LTE），安慰剂组患者可以接受Atacicept 150mg的治疗⁵。

总的来说，对于SLE乃至IgA肾病患者而言，Atacicept或许为一缕新的曙光，值得大家期待。

参考文献：

1. ERA Congress 2022. Abstract FC 051. Presented May 20, 2022.

2. ERA Congress 2022. Abstract FC 055. Presented May 20, 2022.

3. Dall'Era M, Chakravarty E, Wallace D, et al. Reduced B lymphocyte and immunoglobulin levels after atacicept treatment in patients with systemic lupus erythematosus: results of a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating trial. Arthritis Rheum. 2007 Dec; 56(12): 4142-50.

4. Isenberg D, Gordon C, Licu D, et al. Efficacy and safety of atacicept for prevention of flares in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus (SLE): 52-week data (APRIL-SLE randomised trial)[J]. Annals of The Rheumatic Diseases, 2015, 74(11): 2006-2015.

5. Wallace DJ, Isenberg DA, Morand EF, et al. Safety and clinical activity of atacicept in the long-term extension of the phase 2b ADDRESS II study in systemic lupus erythematosus. Rheumatology (Oxford). 2021 Nov 3; 60(11): 5379-5389.