2022 EHA中国之声丨异基因CAR-T细胞治疗R/R DLBCL安全性如何？

医脉通编辑整理，未经授权请勿转载

2022年第27届欧洲血液学会年会（EHA） 于6月9日至17日在奥地利维也纳召开，本次会议多项中国研究被选入口头报告和壁报展示。第四军医大学唐都医院郝淼旺教授团队进行的一项单臂、单中心、剂量探索、研究者发起的试验（IIT）（ChiCTR2100051028），探索了SC-U02在复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中的安全性和有效性，并入选本次会议壁报展示部分，医脉通对壁报内容整理如下。

研究背景

近几年异基因嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法取得了令人振奋的进展，表明了这种T细胞疗法的未来趋势。使用CD52抗体进行淋巴细胞清除的经典方法旨在克服宿主抗移植物反应（HvG），但这将使患者面临感染风险和更长的住院治疗时间。

在研究中，研究者采用非病毒基因组定向方法生产异基因抗CD19 CAR-T细胞（nvGT UCART19），即SC-U02，敲除TCR基因以避免移植物抗宿主病（GVHD），同时破坏B2M基因以防止T细胞排斥反应。将抗CD19 CAR基因与人工B2M-HLA-E基因一起插入同一TRAC位点（图1），以防止由于B2M基因敲除导致HLA I类表面表达丧失而引发的NK细胞排斥反应（图2）。从而在没有CD52抗体的帮助下，延长SC-U02在患者体内的持久性，降低UCAR-T治疗过程中患者的感染风险。SC-U02的疗效已经在之前的临床前研究中得到证实。

图1

图2

研究方法

研究的主要目的是评估SC-U02的安全性，包括评估不良事件（AE）和令人关注的AE，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性、GVHD和感染。次要目的是通过总缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率评估疗效。以SC-U02在人体内的持久性为探索性终点。

符合以下条件的CD19+ R/R DLBCL患者被纳入研究：年龄≥18岁且≤75岁，既往未接受过CAR-T细胞治疗，器官功能正常，无中枢神经系统受累且美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2。研究采用两种剂量水平：DL1为3x10⁸ nvGT UCART19细胞，DL2为6x10⁸ nvGT UCART19细胞（仍在进行中）。标准预处理化疗方案：环磷酰胺500mg/m²+氟达拉滨30mg/m²连续3天。研究设计详见图3。

图3

研究结果

截至2021年12月1日，2例R/R DLBCL患者被纳入本研究并完成治疗。中位年龄为56岁（范围，52-59），既往治疗疗程数为3-13。他们都经历了至少2线的系统化疗，并且都对最后一次治疗无效。基线特性见表1。

表1

安全性分析

最常见的任何等级的AE为发热（100%）、白细胞减少（100%）和中性粒细胞减少（100%）。1例（50%）患者出现2级CRS，在CRS期间应用托珠单抗后症状缓解，CRS发病时间为输注后第9天，持续11天。包括体温、白细胞介素-6（IL-6）、C-反应蛋白（CRP）和乳酸脱氢酶（LDH）在内的数据均符合CRS的趋势（图4）。常见的≥3级的CRS症状为发热和贫血。其它轻度到中度的CRS症状包括乏力、恶心、呕吐和畏寒。有反应患者常见的≥3级的AE详见表2。这例受试者输注后肺部出现3级感染。28天后所有AE均可逆。纳入研究的患者中未出现神经毒性。未观察到GVHD。

图4

表2

疗效分析

到数据截止时，2例受试者应用DL1，并符合疗效分析的条件。1例患者对治疗有反应，ORR为50%，输注后2个月评估达到部分缓解（PR）（图5）。有反应患者的CAR阳性T细胞百分比在第14天左右出现峰值（图6）。

 图5

 图6

研究结论

本研究展示了一种新型异基因CAR-T细胞疗法SC-U02，它可能在无CD52抗体联合治疗的情况下发挥作用。在本试验中，可以看到患者应用SC-U02出现的AE是可控的，这或许可表明该方法的应用前景。然而，由于报告的病例有限，SC-U02的安全性和有效性仍需进一步研究确定。研究正在进行中，后续将评估6×10⁸细胞剂量水平的疗效和安全性。

参考来源：Miaowang Hao, et al. 2022EHA.Abstract# P1452.