2022 ASCO&EHA丨朱军、宋玉琴教授：拨云见日，未来是否可期？POLARIX研究亚组分析再掀R-CHOP+X探索热潮！

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种常见的侵袭性B细胞肿瘤，具有高度的临床和遗传学异质性。在DLBCL一线治疗的探索上，全球首个肿瘤靶向药物-利妥昔单抗自问世以来一直在DLBCL的治愈之路上砥砺前行，让无数DLBCL患者看到了治愈的希望。近年来，维泊妥珠单抗联合环磷酰胺、多柔比星、泼尼松（Pola-R-CHP）方案在全球Ⅲ期POLARIX研究中的亮眼数据也为DLBCL治愈添上了浓墨重彩的一笔，该方案成为20多年来首个显著改善初治DLBCL患者结局的方案，有望树立初治DLBCL一线治疗的全球新标准。

2022年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和欧洲血液学会（EHA）年会先后揭幕，入选文章亦陆续揭晓，其中POLARIX研究的亚洲亚组和双表达（DEL）亚组分析也在进展之列。值此之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院朱军教授、宋玉琴教授立足会议最新进展，探讨DLBCL一线治疗策略，展望未来治疗之道。

医脉通：近年来DLBCL治疗领域取得了诸多进展，多种新型疗法不断涌现，使患者生存预后有了显著改善。能否请您结合临床实践，简要介绍一下DLBCL一线治疗的现状与患者未被满足的临床需求？

朱军教授：中国DLBCL患者数量庞大，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的45.8％^[1]。25年前，利妥昔单抗的问世造就了R-CHOP治疗方案，LNH98-5研究显示，与CHOP方案相比，R-CHOP方案的中位无进展生存期（PFS）、无疾病生存（DFS）、总生存期（OS）均得到显著延长（图1），5年PFS率、DFS率和OS率分别提高24%、21%、13%^[2]。利妥昔单抗的应用使DLBCL治疗取得了里程碑式的进步，将DLBCL的治愈率从传统化疗时代的30%~40%迈向了50%～60%。

图1 LNH98-5研究5年随访：生存结果

无法回避的现实是仍有30%~40%的患者会复发进展^[3]。DLBCL的二线标准治疗是高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（ASCT），但是由于高龄、合并症等限制，仅40%~50%的复发难治DLBCL患者对二线治疗有应答并能进行ASCT治疗，但这些患者的预后依然极差，3年OS率仅38%~50%，3年PFS率仅29%~37%，并且有大约50%的患者在ASCT后出现复发^[4]。因此，探索疗效更优异的治疗方法，让患者在一线治疗中获得临床治愈是DLBCL的治疗重点。

宋玉琴教授：正如朱军教授所述，R-CHOP是DLBCL的经典治疗方案，明显改善了患者的预后，但该方案对双打击（DHL）和DEL患者的治疗效果并不理想。众多研究学者对DHL标准治疗方案的研究一直在探索中，但尚无标准治疗，这部分患者往往需要高剂量强化治疗方案，如利妥昔单抗联合依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星（R-EPOCH）等。由于对DEL的相关研究甚少，故其是否应该用高剂量强化治疗尚无定论^[5]。

医脉通：ASCO和EHA年会作为肿瘤领域的全球盛会，新型免疫靶向治疗在会议中有诸多进展，能否请您结合摘要的入选情况，谈谈目前DLBCL一线治疗探索的重要方向？

朱军教授：在免疫靶向治疗时代，为了在R-CHOP治疗的基础上进一步提升疗效，众多领域学者做出了诸多尝试，在R-CHOP化疗方案基础上联合新型靶向药物（X）成为提升DLBCL治疗疗效的主要探索方向之一,但是如REMoDL-B研究（“X”为泊马度胺）、PHOENIX研究（“X”为伊布替尼）和ROBUST研究（“X”为来那度胺）在内的全球多项R-CHOP+X相关研究均未取得总体人群的显著获益。令人欣喜的是，靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）Polatuzumab Vedotin（简称Pola，维泊妥珠单抗）可能为DLBCL一线治疗带来新突破。

宋玉琴教授：免疫靶向治疗是近年来抗肿瘤研究的热点，今年ASCO和EHA年会上展示的DLBCL一线治疗进展亦是如此，ADC（如Pola、Loncastuximab tesirine）、双特异性抗体（如epcoritamab）在DLBCL一线治疗取得了长足进步。相较于双特异性抗体，ADC的发展在一线DLBCL中更引人注目。去年年底全球Ⅲ期POLARIX研究结果在NEJM发表，无疑是初治DLBCL领域的一大亮点：中位随访28.2个月，对比R-CHOP标准治疗组，Pola-R-CHP组患者的无进展生存期（PFS）显著获益（HR 0.73；95%CI 0.57-0.95；P=0.02），疾病进展或死亡的相对风险降低27%，研究达到了主要终点^[6]。目前，Pola-R-CHP方案已经写进2022年CSCO淋巴瘤诊疗指南，作为DLBCL的一线治疗推荐^[7]。

医脉通：全球Ⅲ期POLARIX研究的成功使DLBCL一线治疗迈向了新的台阶，与此同时也产生了新的科学问题：亚洲/中国的初治DLBCL患者是否可以同样地受益于Pola-R-CHP方案呢？

朱军教授：今年EHA和ASCO会议公布的Ⅲ期POLARIX研究的亚洲亚组结果[8]，对这一问题做出了回答。这项亚组分析纳入了281例亚洲初治DLBCL患者，其中160例来自中国大陆及台湾地区、日本、韩国的全球阶段入组人群，121例来自中国扩展队列，分别接受Pola-R-CHP（n=141）、R-CHOP（n=140例）治疗。中位随访24.2个月，Pola-R-CHP组的PFS优于R-CHOP，疾病进展、复发或死亡的相对风险降低36%（HR 0.64；95%CI 0.40-1.03），与全球人群的PFS获益相当。Pola-R-CHP组在2年PFS率和完全缓解（CR）率方面分别提升了7.7%（74.2% vs 66.5%）和4.4%（表1）。两组安全性基本相当。

表1 主要疗效结果 

本次随访尚未观察到显著的OS获益，可能是由于随访时间太短、入组人群较少。从目前Pola-R-CHP组展现的PFS显著获益来看，未来POLARIX研究的OS证据是值得期待的。

医脉通：DHL/DEL患者是DLBCL的治疗难点，那么DHL/DEL是否会影响治疗选择呢？请结合ASCO和EHA年会的进展，谈谈您对此的看法。

宋玉琴教授：ASCO和EHA年会公布的一项研究进一步分析了POLARIX试验中BCL2、MYC表达状态以及BCL2、BCL6、MYC重排（R）是否可作为独立预后标志物，并探索性分析了DEL对患者预后的影响^[9]。

BCL2+/MYC+和BCL2-R/MYC-R/BCL6-R患病率、单变量HR以及2年估计PFS率见图2。BCL2+患者（HR 0.60；95%CI 0.43–0.86）和MYC+患者（HR 0.63；95%CI 0.45–0.89）Pola-R-CHP vs R-CHOP多变量分析结果同单变量分析结果相似，支持Pola-R-CHP在BCL2+/MYC+的DEL患者中的PFS获益。

图2 按照生物标志物亚组（ITT）划分的2年PFS（INV）和单变量PFS HR

与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组更能延长DEL患者的PFS（HR 0.64;95%CI 0.42–0.97）；并且与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组DEL的预后不良的影响更小（R-CHOP组：单变量分析HR=1.53,95%CI：1.06-2.21，多变量分析HR=1.29,95%CI：0.88–1.91；Pola-R-CHP组：单变量分析HR=1.10,95%CI：0.72-1.69，多变量分析HR=1.42,95%CI：0.89–2.28，图3）。

图3 PFS结果：DEL+ vs non-DEL

DHL/DEL这部分人群是领域学者一直在尝试攻克的难题，今年在ASCO和EHA会议上更新的结果对指导未来的临床应用具有一定意义，希望Pola能尽早成为中国DLBCL患者可及的治疗新选择。

医脉通：国内外学者一直在积极探索一线DLBCL的治疗方案和策略，请谈一谈您对近年来DLBCL治疗领域发展的感受及对DLBCL未来治疗趋势的展望？

朱军教授：提高DLBCL一线治疗的治愈高度是一个漫长的过程。无论何时，DLBCL的治疗都应以指南为基本遵循。如今R-CHOP方案在DLBCL一线治疗中的标准治疗地位仍然难以撼动，在规范DLBCL治疗的基础上进一步突破、创新，R-CHOP+X的探索举足轻重。R-CHOP+X相关的临床试验也在持续开展中，比如上述Pola-R-CHP方案的疗效已经在POLARIX研究中得到验证；基于分子分型的R-CHOP+X方案已经显示初步疗效；HDAC抑制剂联合R-CHOP治疗初治DEL患者的研究正在进行，这些研究均予以了我们信心。我相信结合中国实际，汲取既往经验，聚焦治疗难点，必定会为中国DLBCL治愈率的提升找到出路，最终为我国甚至全世界的淋巴瘤患者服务。

朱军 教授

北京大学肿瘤医院党委书记

大内科主任，淋巴瘤科主任 

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

CSCO淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会常务委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长

宋玉琴 教授

北京大学肿瘤医院副院长、淋巴瘤内科副主任

主任医师、教授、博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤专家委员会秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会主任委员

国家卫健委能力建设和继续教育中心—淋巴瘤专科建设项目专家组顾问及秘书长

中国人体健康促进会淋巴瘤专业委员会主任委员

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

曾在北京大学医学部进行博士后基础研究工作、在美国进修淋巴瘤临床诊治

先后承担国家自然科学基金青年基金和面上项目课题5项，科技部重大专项子课题、省级优秀中青年科学家基金及北京市自然基金课题等多项；发表SCI论文50余篇，主译学术专著3部

参考文献：

1. 姜文奇.中国弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的演变及疗效[J].中华血液学杂志,2014,35(4):357-360.

2. Feugier P, Van Hoof A, Sebban C, et al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol. 2005;23(18):4117-4126. DOI:10.1200/JCO.2005.09.131.

3. Ying ZT, Mi L, Wang XJ, et al. Prognostic significance of (18)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with diffuse large B cell lymphoma undergoing autologous stem cell transplantation. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018;39(5):382-386. DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.

4. 曾静, 杨洋, 魏华英, 等.  复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2020,29 (12): 757-761. DOI: 10.3760/cma.j.cn115356-20200416-00096.

5. 郭慧玲, 吴涛, 白海. 双打击淋巴瘤与双表达淋巴瘤的研究进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2020,29 (05): 307-309. DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20190528-00110.

6. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(4):351-363. DOI:10.1056/NEJMoa2115304

7. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南（2022）［M］.人民卫生出版社.

8.Yuqin Song, et al. 2022ASCO Abstract #7558; 2022EHA P1192.

9.Franck Morschhauser. 2022ASCO Abstract #7517; 2022EHA P1190.