ASCO大咖评谈 | 聚焦围手术期免疫治疗，徐松涛教授解读NADIM II研究结果

编辑：小园XY

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美国临床肿瘤学会（ASCO）年会涵盖了各瘤种大型临床研究、开创性研究、创新研究等重磅研究结果。日前，2022 ASCO 年会已圆满落幕，但仍有多项研究结果值得进一步学习和探讨。

基于NADIM研究和CheckMate 816研究取得的较好结果，研究者进一步开展了II期NADIM II研究，旨在进一步确认新辅助免疫联合治疗在可切除非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效。今年ASCO大会口头报告专场，II期NADIM II研究初步结果公布，医脉通特邀复旦大学附属中山医院徐松涛教授进行了深入解读。详情如下：

大咖点评——徐松涛教授

徐松涛 教授

复旦大学医学博士

复旦大学附属中山医院胸外科

上海市老年医学中心胸外科主任医师

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员

上海市中西医结合学会胸外科专委会委员

福建省医学会胸外科分会委员

参与制定非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识(2021)；早期肺癌围术期治疗专家共识(2019)；原发性肺癌诊疗指南(2018)；肺叶切除术后胸管管理指南和术后机械通气管理指南(2017)

徐松涛教授：NADIM II是一项多中心、开放标签随机对照II期研究。该研究将局部晚期可切除IIIA-IIIB期（第八版）NSCLC患者（无已知EGFR/ALK基因突变），2:1随机分为2组，分别接受3个周期的术前纳武利尤单抗（360 mg, Q3W）免疫联合紫杉醇+卡铂化疗，术后再用纳武利尤单抗（480 mg, Q4W）免疫辅助治疗6个月；对照组接受3个周期的术前化疗，术后观察6个月。两组均随访5年。从2019年2月到2021年11月，实际入组86人。

在今年ASCO大会上，NADIM II研究公布了初步研究结果。我们从中可以发现很多有意义的启示。

首先，进一步夯实围术期免疫联合化疗的疗效基础。NADIM II研究连接NADIM研究继续开展，NADIM研究表明，纳武利尤单抗免疫联合化疗用于NSCLC患者的新辅助治疗可获得显著的病理缓解。近期公布的III期CheckMate 816研究进一步证实，纳武利尤单抗免疫联合化疗用于早期NSCLC患者的新辅助治疗，可获得显著的病理完全缓解（pCR）改善和无事件生存期（EFS）获益。在此基础上，NADIM II研究聚焦于可切除局部晚期患者的围术期治疗，通过纳武利尤单抗免疫联合化疗的新辅助治疗，手术后追加半年的辅助免疫治疗，试图巩固新辅助治疗和手术的疗效成果，争取生存获益的最大化。

其次，NADIM II研究结果再次表明术前给予纳武利尤单抗免疫联合化疗可显著提升病理缓解率。ITT人群中，新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗组的主要研究终点pCR率36.8%，是新辅助单独化疗组6.9%的5倍多。ITT人群的次要研究终点，新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗组的主要病理缓解（MPR）率52.6%，同样明显超过新辅助化疗组的13.8%。NADIM II、NADIM、CheckMate 816这三项研究结果表明，新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗提升病理缓解率的结果是一致和可重复的。

再次，新辅助免疫治疗领域，MPR还是pCR更适合作为替代终点指标？我们知道，因为肺癌新辅助化疗的pCR很低，不能很好地反映生存结果，因此提出了MPR的概念。但一般认为，MPR的界定仍存有争议、可重复性较差，证据力度并不强；而pCR的判读更加客观，更适合作为一个有效的观察终点。此次ASCO会议公布的NADIM II研究结果，新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗的pCR率和MPR率均有显著改善，pCR率改善的幅度更大，那么pCR和MPR，哪一个才是新辅助免疫治疗更好的终点指标？还是都一样？可能要靠分析更大样本研究的OS数据后才能回答这个问题。

另外，围术期免疫治疗的安全性。此次ASCO会议公布的NADIM II研究，新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗组接受手术的比例为93%，显著高于新辅助单独化疗组的69%。新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗组仅1例患者因为AE而取消手术，而新辅助单独化疗组有4例因为进展而无法手术。新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗组和新辅助单独化疗组的整体AE发生率为91.2% 和89.7%，3-4级相关AE发生率分别为24.6%和10.3%。说明纳武利尤单抗免疫联合化疗用于新辅助治疗的安全性良好，对后续手术没有不利影响。值得注意的是，NADIM II研究采用了手术后追加半年的辅助免疫治疗方案，而术后辅助免疫治疗研究IMPOWER 010和KEYNOTE 091都采用一年的辅助免疫治疗方案。虽然这两个研究都报道了阳性结果，但因为AE而中途退出的比例也较高。因此，术后辅助免疫治疗的疗程值得进一步研究。期待NADIM II研究的最终数据，有助于回答术后辅助免疫治疗的疗程应该多长，才能达到疗效和安全性的最佳平衡点，以及新辅助治疗后病理缓解程度如何影响术后辅助治疗方案的选择。

最后，PD-L1表达是否是有用的预测围术期免疫治疗疗效的生物标志物。NADIM II研究的ITT人群中，新辅助纳武利尤单抗免疫联合化疗患者的PD-L1表达越高，pCR率也越高 （TPS<1%，pCR率15%; TPS 1-49%，pCR率41.7%；TPS≥50%，pCR率61.1%；P = 0.007）。类似结果同样见于新辅助免疫联合化疗的III期CheckMate 816研究中。而用于术后辅助免疫治疗时，IMPOWER 010和KEYNOTE 091研究却显示了不一样的结果。IMPOWER 010研究显示PD-L1表达与阿替利珠单抗辅助治疗疗效有关，而KEYNOTE 091研究结果却显示PD-L1表达与帕博利珠单抗辅助治疗疗效不具有相关性。在真实世界的临床实践中，我们应该结合临床研究的设计方案和结果，针对患者的具体情况个体化分析，推荐尽可能最优的方案组合。

总之，此次ASCO会议报道的NADIM II研究，再次证实了免疫联合化疗用于可切除III期NSCLC新辅助治疗的疗效。纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗的pCR率更高、不妨碍手术的实施、整体安全性可控，是III期NSCLC患者有效的治疗模式。围术期免疫联合化疗给部分患者带来临床获益的同时，仍然还有很多问题需要进一步明确。新辅助和辅助治疗的不同模式、药物的选择和联合、治疗的周期和时长，这些因素如何排兵布阵？如何预测最佳疗效？如何平衡疗效和安全性风险？等等。让我们期待NADIM II研究的EFS和OS结果。我们同样期待未来更大样本的III期临床研究CA209-77T（NCT04025879），或许能给出进一步的答案。

NADIM II 研究结果（摘要号8501）

背景

NSCLC占所有肺癌病例的80%~85%。约20% NSCLC诊断时为IIIA（N2）期疾病，这类人群的临床结局较差，5年生存（OS）率约36%，术前新辅助化疗可明显改善可切除NSCLC患者OS（HR=0.87，P=0.007），但是，5年生存率绝对获益仅提高5%。

多项研究显示，新辅助化疗后患者达到pCR与OS有明显相关性（OS HR=0.49），但新辅助化疗后中位pCR率较低（4%，范围0~16%）。单臂II期研究显示，新辅助免疫治疗在可切除NSCLC患者中显示出较好的活性。III期CheckMate816证实，与新辅助化疗相比，新辅助免疫治疗联合化疗可提高pCR率，改善EFS。

基于此，研究者开展了II期NADIM II研究，旨在探索新辅助纳武利尤单抗联合化疗 vs新辅助化疗（后续手术后序贯辅助治疗）用于可切除IIIA-IIIB期NSCLC患者的疗效。

方法

NADIM II是一项开放标签、随机、双臂、II期、多中心临床研究。纳入标准：具有可手术切除的IIIA期NSCLC患者（根据AJCC第7版）；ECOG体能状态评分0-1；无EGFR/ALK突变。纳入的患者随机接受纳武利尤单抗360mg+紫杉醇200mg/m2+卡铂（AUC5）3个周期（21天；+/-3天）作为新辅助化疗方案+手术治疗；或接受紫杉醇200mg/m2+卡铂（AUC5）3个周期（21天；+/-3天）+手术治疗。经病理评估证实为R0切除的患者，在术后第3至第8周（+7天）开始接受辅助纳武利尤单抗治疗，持续6个月。主要终点为在ITT中，通过盲法独立审查(BIPR)评估的pCR。pCR定义为切除的肺和淋巴结中的肿瘤细胞存活率为0%；未接受手术的患者被归类为无反应者。次要终点为经过BIPR的MPR（肿瘤细胞存活率≤10%）、总缓解率（ORR）、不良事件和潜在的预测生物标志物。

研究设计

结果

该研究自2019年2月8日至2021年11月11日，共纳入86例患者。

试验流程图

在ITT中，与新辅助化疗组相比，新辅助免疫治疗联合化疗组PCR率显著更高（36.8% vs 6.9%，OR=7.88，P=0.0071）。

主要终点pCR

两组的MPR率分别为52.6% vs 13.8%(OR=6.94，P=0.0012），两组的ORR分别为75.4% vs 48.2%，P=0.023）。

次要终点MPR

次要终点ORR

新辅助免疫联合化疗组93%的患者接受了手术，新辅助化疗组为69%。两组分别有0例和4例患者因疾病进展取消了手术。新辅助免疫联合化疗组有1例患者因不良事件（AE）取消了手术。

新辅助治疗后手术情况

新辅助免疫联合化疗组与新辅助化疗组3-4级治疗相关AE发生率分别为24%和10%。在ITT人群中，与无反应者相比，新辅助免疫联合化疗组达到pCR患者的PD-L1 TPS更高（P=0.0058）。pCR率随着PD-L1 TPS表达增加而升高（TPS<1%患者pCR为15%，1%-49%患者pCR为41.7%；≥50%患者pCR为61.1%）。

次要终点预测标志物分析

结论

研究证实，与新辅助化疗相比，新辅助免疫联合化疗可明显改善可切除IIIA-B期NSCLC患者pCR，安全性良好，3-4级不良事件有小程度增加，并没有阻碍手术治疗。PD-L1 TPS可作为pCR的预测因子。总之，新辅助免疫联合化疗应成为可手术切除的IIIA期NSCLC患者的标准治疗选择。

参考文献：

Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 8501).DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8501