2022 ASCO＆EHA|邱录贵教授：依经典策略，寻未来之道，ADC创新联合方案或为R/R DLBCL患者带来希望

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤，复发和难治性（R/R）DLBCL是治疗的难点。由于挽救治疗无效，部分R/R DLBCL患者不适合移植或移植后复发，预后较差。R-GemOx方案（利妥昔单抗+吉西他滨、奥沙利铂）是R/R DLBCL推荐的治疗方案，全球III期POLARGO研究在R-GemOx的基础上联合维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，Pola）（即Pola-R-GemOx），或可为患者带来更多获益。今年ASCO&EHA大会公布了POLARGO研究安全导入期的结果，医脉通特邀中国医学科学院血液学研究所邱录贵教授进行解读和点评，以飨读者。

POLARGO研究：探索Pola联合R-GemOx方案治疗R/R DLBCL患者的安全性和有效性

POLARGO（NCT04182204；MO40598）研究^[1]是一项多中心、开放标签的III期研究，包括第1阶段的安全导入期（Pola-R-GemOx；n=15）和第2阶段的随机对照试验（RCT）（Pola-R-GemOx vs. R-GemOx；预计n=206）（图1）。旨在对比在不适合造血干细胞移植（SCT）的R/R DLBCL患者中，Pola-R-GemOx方案与R-GemOx方案的安全性和有效性。该研究计划纳入年龄≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）健康状态（PS）评分0~2、既往接受过≥1线全身治疗、不符合SCT且组织学确诊为R/R DLBCL的患者。排除标准包括既往进行同种异体SCT和/或计划自体/异体SCT，以及基线>1级周围神经病变（PN）、既往使用过Pola或吉西他滨联合铂类药物为基础的化疗组合。

图1 POLARGO研究设计

安全导入期患者接受最多8个周期（C）（21天[D]/C）的Pola-R-GemOx方案治疗（D1：Pola，1.8mg/kg，最大剂量为240mg/C；利妥昔单抗，375mg/m²；D2：吉西他滨，1000mg/m²；奥沙利铂，100mg/m²）。通过记录不良事件（AEs）的发生率、特征和严重程度（美国国家癌症研究所不良事件常用术语评定标准5.0版[NCI CTCAE v5.0]）来评估安全性，重点关注PN。通过治疗中断和剂量减少情况来评估患者耐受性。在每个周期均给予粒细胞集落刺激因子预防粒细胞减少，进行抗感染预防肺孢子菌和疱疹病毒。

RCT阶段的患者将从全球80-90个中心招募，根据患者既往DLBCL全身治疗线数、最后一次全身治疗的结果（复发与难治）和年龄（≤70岁 vs >70岁）进行分层，并随机（1：1）接受最多8个周期的Pola-R-GemOx或R-GemOx治疗。主要终点是总生存期（OS），关键的次要终点是独立审查委员会评估的完全缓解（CR）和客观缓解率（ORR），以及研究者评估的无进展生存期、缓解持续时间和无事件生存期等。

POLARGO研究目前正在进行中，本次ASCO和EHA报告了POLARGO研究安全性导入期的结果^[2,3]。

安全导入期共纳入15例R/R DLBCL患者

截至2021年10月26日，研究共纳入15例患者，11例（73%）患者接受了≥4个周期的Pola-R-GemOx治疗，被认为接受了足够剂量的研究药物暴露，安全性可评估。入组患者中位年龄为76（47-87）岁，14例（93%）患者Ann Arbor分期III/IV期，10例（67%）患者国际预后指数（IPI）评分为3-5分，7例（47%）患者既往接受过≥2线治疗，8例（53%）患者对末线治疗难治；复发和难治性的患者比例分别为47%和53%（表1）。

Pola-R-GemOx方案安全性良好，未发生导致停药的AE

在15例患者中，有5例患者完成8个周期的治疗。停止治疗的10例患者中，疾病进展是最常见的原因（60%）。最常见的AEs是PN（53%）、便秘（33%）和疲劳（33%）。

5例（33%）患者报告了3-4级AEs：血小板减少（20%）和中性粒细胞减少（13%）最常见；2例（13%）患者发生严重AEs：3级发热性中性粒细胞减少1例，3级感染1例；未发生5级或导致停药的AEs（表2）。

Pola-R-GemOx方案患者可耐受，无≥3级PN发生

Pola和基于铂类的疗法均与神经病变相关，因此必须考虑二者联合治疗的安全性和患者耐受性。PN首次出现的中位时间为60天，8例(53%)患者发生1级或2级PN，无一例患者发生≥3级PN（表3），且PN可以通过中断和减少剂量来控制：

3例（20%）患者因PN而中断用药。

2例（13%）患者因C5和C8期间的PN分别导致Pola和奥沙利铂的剂量减少；1例患者（7%）由于C2期间的4级血小板减少而导致Pola剂量减少。

Pola-R-GemOx方案有效，且毒性不影响后续治疗

治疗结束（EOT）时ORR为40%（95%CI:16-68），CR率为27%（95%CI:8-55）；7例（47%）患者在EOT时疾病进展。10例（67%）患者在Pola-R-GemOx之后接受了后续治疗，包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）（n=3）和干细胞移植（n=1）。

在安全性导入期，Pola-R-GemOx方案治疗安全且患者可耐受。目前，POLARGO正在招募RCT阶段接受Pola-R-GemOx和R-GemOx治疗的患者；结果将在后续会议上公布。

专家点评

邱录贵 教授：DLBCL是一种遗传学和临床异质性疾病。多数患者对一线化学免疫治疗的反应良好，但仍有高达40%的患者出现复发或难治，而且复发/难治性患者的预后较差，5年生存率低至约25%，为满足R/R DLBCL患者未满足的临床需求，需要研究新型药物和治疗方案。

抗体药物偶联物（ADC）可提高药物的疗效、降低毒副作用，近年来发展迅速。Pola靶向恶性B细胞上CD79b，是全球首个获批治疗DLBCL的ADC。在R/R DLBCL患者中，与单独使用BR（苯达莫司汀和利妥昔单抗）相比，Pola联合BR在R/R DLBCL患者中的疗效显著提高。基于此，Pola-BR被FDA批准用于既往≥2线治疗的R/R DLBCL患者；在欧盟获得有条件批准，用于在不适合造血干细胞移植的R/R DLBCL患者。

目前有多项研究正在探索Pola联合方案在R/R DLBCL患者中的应用。POLARGO研究是一项正在进行的重要III期试验，探索Pola-R-GemOx方案治疗R/R DLBCL患者的安全性和有效性。本次报告的POLARGO研究安全导入期的结果，显示Pola-R-GemOx方案安全、患者耐受良好，Pola与铂类联合时我们关注的PN，在本研究中多为1~2级，未观察到≥3级PN发生，且可通过停药或减少剂量控制；并且Pola-R-GemOx方案的细胞减少率与类似的抗淋巴瘤方案相当，毒性不影响后续的治疗。此外，Pola-R-GemOx方案也显示出初步的疗效，期待其更多的研究结果公布，为R/R DLBCL患者提供更多的治疗选择，带来更多临床获益。

邱录贵 教授

中国医学科学院血液病医院   淋巴瘤诊疗中心  主任 

天津市脐带血造血干细胞库  医学主任 

国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家 

国际骨髓瘤学会（IMS）委员 

国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会  委员 

《Blood Advances》杂志编委 

中国抗癌协会血液肿瘤专业委会  名誉主委 

中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员 

中国医院协会血液学机构分会 副主任委员 

中国医药教育协会血液学专业委员会  副主任委员 

天津市抗癌协会第六届理事会   副理事长 

《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委 

完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项 

发表论文500余篇，其中SCI论文150余篇

主编专著5部

获国家发明专利5项

获省部级成果一等奖2项

参考文献：

[1] Matthew J, et al. Blood 2021; 138 (Supplement 1):3568. https://doi.org/10.1182/blood-2021-145857

[2] McMillan A, et al. 2022EHA Abstract #P1189.

[3] McMillan A, et al. 2022ASCO Poster #P7551.