2022EHA | 江明教授：从体外非去T细胞高剂量PBSC作为移植物行haplo-HSCT治疗血液恶性肿瘤看GVHD防治新方向

2022年6月9-12日，备受血液学领域瞩目的第27届欧洲血液学协会（EHA）年会隆重召开。新疆医科大学第一附属医院江明教授的研究报告《A single-arm, prospective multicenter clinical study of related HLA haploidentical peripheral blood hematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion for hematological malignancies》¹入选2022EHA壁报。这是全球迄今为止规模最大的针对体外非去T细胞的高剂量PBSC作为移植物的清髓性单倍体外周血造血干细胞移植（MAC-haplo-PBSCT）治疗血液恶性肿瘤急性移植物抗宿主病（aGVHD）预防的临床研究，为aGVHD相关指南的修订提供了重要依据。值此之际，医脉通诚邀新疆医科大学第一附属医院江明教授接受采访，结合此研究成果和临床经验，就GVHD防治谈谈看法。

研究背景

虽然单倍体造血干细胞移植（haplo-HSCT）已经取得了极大的进展，但如何更好地改善移植物植入情况，如何减少感染、GVHD和复发率等，仍待进一步探索。haplo-HSCT需要使用更高剂量的造血干细胞来解决移植物排斥和免疫重建问题，这是简单地通过采集骨髓作为移植物难以实现的。为了解决这一问题，新疆医科大学第一附属医院造血干细胞移植中心设计了使用体外非去T细胞的高剂量PBSC作为移植物进行MAC-haplo-PBSCT。自2005年以来，新疆医科大学第一附属医院造血干细胞移植中心实施这一方案治疗血液恶性肿瘤100天的重度aGVHD发生率不高，无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）较好。在此基础上，为验证此方案，新疆医科大学第一附属医院造血干细胞移植中心在中国注册了一项前瞻性、单臂、多中心临床研究，以100天aGVHD的发生率为主要终点。2015年12月到2019年4月共有8家三级医院造血干细胞移植中心参与了此前瞻性多中心临床研究。

表1 参与此研究的8家三级医院造血干细胞移植中心名单（排名不分先后）

研究结果

共纳入102例行独特的MAC-haplo-PBSCT方案治疗的患者，1例原发性血小板植入失败，3例血小板未植入。中位输注采集的供者单个核细胞（MNC）为14.3（8.2-20）×10⁸/kg、CD34+细胞为8（3.96-21.00）×10⁶/kg、CD3+细胞为4.3（2.61-7.76）×10⁸/kg。截止2022年1月31日随访结束，中位随访时间为66（1-112）个月。56例患者发生了aGVHD，累积发病率I-IV级为52.8%（图1），II-IV级为25.1%（图2）和III-IV级为12.4%（图3）；27例标危患者aGVHD累积发生率为48.1%，75例高危患者aGVHD累积发生率为43.4%；可评估的97例患者中49例发生慢性移植物抗宿主病（cGVHD），3年累积发生率为55%，局限性cGVHD累积发生率为46%，广泛性cGVHD累积发生率为14.3%。102例患者3年预期PFS和OS分别为60%和62.2%，3年累积非复发死亡率（NRM）和复发率分别为22.2%和27.1%，其中急性淋巴细胞白血病（ALL，n=53）、急性髓系白血病（AML，n=36）和骨髓增生异常综合征（MDS，n=10）患者的累积复发率分别为38.2%、23.9%和16%，AML、ALL和MDS患者的预估3年OS率分别为72.7%、57.1%和58.3%。

图1 102例患者I-IV级aGVHD累积发生率为52.8%（95%CI，41.4-63.2%）

图2 102例患者II-IV级aGVHD累积发生率为25.1%（95%CI，15.3-34.9%）

图3 102例患者III-IV度aGVHD累积发生率为12.4%（95%CI，8.17-24.23%）

研究结论

研究表明，独特的haplo-PBSCT治疗血液恶性肿瘤后的严重aGVHD并不高，与其他基于抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的haplo-HSCT研究数据相当，且长期随访临床疗效较好，病毒感染发生率和血液恶性肿瘤复发率均较低。

专家观点

1.鉴于此研究中采用体外非去T细胞高剂量PBSC作为移植物行MAC-haplo-PBSCT治疗血液恶性肿瘤疗效优异且重度GVHD发生率较低，能否请您谈谈此临床研究发布对GVHD预防的意义？

江明教授：由于很好地解决了供者来源，近年来国际上已广泛采用haplo-HSCT治疗血液恶性肿瘤，然而如何既不增加GVHD发生率、又可以减少复发和感染等，目前仍然是全球血液移植专家研究的重点和难点。

ATG和移植后应用大剂量环磷酰胺（PT-Cy）已被广泛应用于haplo-HSCT中以预防GVHD并取得了很好地效果，但GVHD仍然是haplo-HSCT的主要合并症和死亡原因，复发则是导致Haplo-HSCT失败的主要原因之一，GVHD和血液恶性肿瘤复发难以平衡。

此临床研究发布表明，采用高剂量的体外非去T细胞PBSC作为移植物行MAC-haplo-PBSCT治疗血液恶性肿瘤的aGVHD发生率并不高，与其他基于ATG的haplo-HSCT研究的数据相当，本人认为主要是因为该方案中在经典的GVHD预防体系中加入了IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗和短程的低剂量糖皮质激素。有研究表明巴利昔单抗可有效防治allo-HSCT的GVHD但并不显著增加感染和复发^2,3，此项研究也表明了这一点，为GVHD的预防提供了新方向。

2.请您谈谈对haplo-HSCT的展望？未来GVHD全程管理会如何发展？

江明教授：随着研究的越来越深入，haplo-HSCT的应用会越来越广，但无论哪种移植模式治疗血液恶性肿瘤都要最大限度地追求GVHD和移植物抗白血病反应（GVL）的相互独立，因而降低移植物排斥、GVHD、复发和感染（特别是病毒感染）都是未来研究的重点。

haplo-HSCT未来会根据疾病的状态和患者的情况等走向分层应用，比如对于高危或难治复发血液恶性肿瘤的高龄或年轻体弱的患者等，会采用减低剂量或毒性的预处理（RIC）方案，而RIC本身就是防范重度GVHD的重要环节，因此RIC-haplo-HSCT的研究和应用未来将越来越重要。

此项多中心前瞻性研究的发布证实了巴利昔单抗联合ATG能有效地预防haplo-HSCT的aGVHD，且并不增加感染和复发的风险，这对我们未来如何更好地管理好GVHD和复发等提供了思路；并且也表明对于骨髓功能相对较差又需要行halpo-HSCT治疗的高危、难治复发血液恶性肿瘤患者，供者高剂量体外非去T细胞PBSC作为移植物是可行的。

江明 教授、主任医师、博导

新疆医科大学第一附属医院血液病中心主任、新疆维吾尔自治区血液病研究所所长；长期从事内科血液病专业的医教研工作，有着丰富的临床实践经验，尤其是在造血干细胞移植方面的临床与基础研究取得了较好成绩；2005年曾在法国贝桑松大学附属中心医院血液科进行临床研修，获得多项国家及省部级基金项目资助和自治区级科研奖励，在国内外杂志发表论文100余篇。

中国医师协会血液科医师分会第五届委员会常务委员

中华医学会第十一届血液学分会委员

首届CSCO中国自体造血干细胞移植工作组副组长

新疆免疫学会理事长

中国老年医学学会血液专科分会第一届常务委员

中国医疗保健国际交流促进会血液学分会第一届常务委员

中华骨髓库第八届专家委员会委员

中国免疫学会第五届肿瘤免疫与生物治疗委员会委员

中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会常务委员

首届西北四省慢淋工作组组长

新疆医学会第四届血液专业委员会主任委员

新疆医学会第六届内科专业委员会常务委员

参考文献：

1. Jiang M, et al. Poster on EHA 2022 (P1388).

2. Mo XD, Hong SD, Zhao YL, et al. Basiliximab for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: A real-world analysis. Am J Hematol. 2022 Apr;97(4):458-469.

3. Liu SN, Zhang XH, Xu LP, et al. Prognostic factors and long-term follow-up of basiliximab for steroid-refractory acute graft-versus-host disease: Updated experience from a large-scale study. Am J Hematol. 2020 Aug;95(8):927-936.