EHA大咖解读 | 徐卫教授：复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的诊断、治疗以及预后

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第27届欧洲血液学年会（EHA）于2022年6月9日~12日以线上+线下的形式召开，会议由欧洲血液学会主办。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。随着中国临床研究的快速发展，中国在世界血液学领域也发挥着日益重要的作用，在新冠疫情大背景下，更是为世界血液科医生提供了宝贵的患者管理经验。今年，江苏省人民医院徐卫教授团队有3篇研究入选EHA的壁报部分，阐释了复发难治B细胞非霍奇金淋巴瘤的诊断、治疗以及预后的相关进展，医脉通特邀徐卫教授对此进行解读。

摘要号：P684

题目：选择性BCL-2抑制剂LP-108在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的I期研究

专家解读

徐卫 教授：选择性BCL-2抑制剂LP-108在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中的I期研究初步显示：每日剂量递增方案，在接受至600mg治疗的患者中未观察到剂量限制性毒性，也未观察到临床TLS，最大耐受剂量尚未确定。在剂量≥200mg时，对12例患者进行疗效评估，其中5例患者实现了客观缓解（1例CR，2例PR），4例患者疾病稳定，显示出LP-108的抗肿瘤活性。

研究背景

靶向BCL-2家族蛋白是目前公认的抗肿瘤治疗策略。LP-108是一种新型、高效、口服生物可利用的选择性BCL-2抑制剂，在血液系统恶性肿瘤中显示出良好的临床前抗肿瘤活性。

研究方法

研究者开展了一项开放标签、多中心、I期研究，旨在评估LP-108在中国复发/难治（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中的安全性、药代动力学以及初步疗效，包括剂量递增阶段以及剂量扩展阶段。纳入标准：需要治疗的成人R/R B细胞NHL患者，既往治疗线数≥1（BCL-2抑制剂除外）。以28天为一个治疗周期，入组患者口服LP-108，每日一次，直到疾病进展、不可耐受的毒性或根据研究者判断。具体治疗方案见图1。在达到指定的目标剂量前，符合条件的患者口服剂量逐日增加（起始剂量20mg），以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险，具体剂量递增方案见表1。

图1

表1

研究结果

截至2022年3月18日，已有23例患者入组。第1例患者接受LP-108治疗的时间为2020年6月6日。患者疾病类型为套细胞淋巴瘤（MCL）（n=8）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）（n=10）、DLBCL（n=2）、滤泡性淋巴瘤（FL）（n=1）、华氏巨球蛋白血症（WM）（n=1）和结外黏膜相关淋巴组织（MALT）边缘区淋巴瘤（n=1），中位年龄为62岁（范围：39-84岁）。患者既往中位治疗线数为3（范围：1-8），其中16例患者（70%）曾暴露过BTKi。患者基线特征见表2。

表2

15例患者被纳入Ia期试验，接受治疗的目标剂量范围为20-600mg。8例患者被纳入Ib期试验，接受的治疗剂量为200mg。23例患者中，13例患者（56.5%）仍在治疗中，10例患者（43.5%）停止治疗，其中7例为疾病进展（2例CLL患者进展为Richter转化），3例患者退出试验（图2）。在接受LP-108至600mg治疗的患者中均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。

图2

18例患者（78.2%）发生任何等级的治疗相关不良事件（TRAE）。常见的TRAE（发生率≥20%）为中性粒细胞减少、白细胞减少、ALT升高、AST升高、高磷血症，多为1-2级。3级TRAE包括中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血、血小板减少、皮疹以及实验室TLS（短暂，持续时间<72h）。未观察到≥4级的TRAE或临床TLS。未发生导致剂量减少、停药或死亡的AE。

数据截止日期为2022年3月18日。中位治疗时间为2.4个周期（范围：0.04-17.8个周期）。在剂量≥200mg时，对12例患者进行疗效评估，其中5例患者（42%）实现了客观缓解（1例完全缓解[CR]，4例部分缓解[PR]），4例患者疾病稳定（SD），3例患者疾病进展（PD）（图3）。CLL/SLL患者（n=5）中，2例PR，2例SD患者淋巴结肿大显著减轻（随后评估中发现1例因Richter转化而发生PD），1例PD（Richter转化导致）。MCL患者（n=4）中，1例CR，1例PR（多形性变异型），2例PD（1例为多形性变异型，1例TP53基因异常）。对10例患者进行CT评估后发现，有7例患者淋巴结肿大缩小。

图3

截止2022年3月18日，对15例患者进行药代动力学（PK）分析。PK曲线显示，当剂量在20-60mg时，LP-108血浆暴露量（AUC和Cmax）随剂量的增加而呈比例增加。血药浓度在给药后约4-10h达到峰值，LP-108的平均终末半衰期约为11.8h（范围：6.9-16.6h）。在每日一次400mg剂量下，LP-108稳态暴露（平均AUC=42.6ug·h/mL，Cmax=2.28ug/mL），展示出与经临床验证的BCL-2抑制剂维奈克拉相当的口服生物利用度。

研究结论

在R/R B细胞NHL患者中，LP-108在的每日剂量递增方案（最大剂量为600mg）中显示出良好的安全性，且已观察到初步疗效。

摘要号：P1118

题目：黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤中单核细胞绝对计数和淋巴细胞与单核细胞比值的预后意义

专家解读

徐卫 教授：单核细胞绝对计数和淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）均可在不同类型的淋巴瘤中反应宿主的全身免疫状态，对患者的预后具有重要意义。316例MALT淋巴瘤患者的统计学分析表明低水平的LMR与较差的PFS和OS相关，建立的结合MALT-IPI和AMC的预后模型MALT-IPI-M可增强对不同风险MALT淋巴瘤的风险预测。

研究背景

结外MALT边缘区B细胞淋巴瘤是一种惰性淋巴瘤，多表现为局部病变，临床病程缓慢，但部分患者可出现全身播散，肿瘤负荷高，需要全身治疗。作为肿瘤微环境中免疫细胞的一部分，单核细胞与恶性肿瘤的发生、发展密切相关。近年来的研究表明，单核细胞绝对计数（AMC）和淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）均可在不同类型的淋巴瘤中反应宿主的全身免疫状态，对患者的预后具有重要意义。

研究方法

从诊断时的病历中收集患者基线临床特征。采用Kaplan-Meier法分析PFS和OS，采用log-rank检验进行比较。X-tile分析确定cut-off值。组间比较采用卡方检验。Cox比例风险回归模型用于单因素和多因素分析。

研究结果

研究共纳入316例MALT淋巴瘤患者。统计学分析表明，LMR与年龄、LDH水平、β2-MG水平、B症状、ECOG评分和全身治疗密切相关。中位随访时间为39.1个月（范围：1-237个月），中位PFS为146.4个月，中位OS未达到。预估的3年PFS率为84.1%，5年PFS率为79.6%。预估的3年OS率为94.9%，5年OS率为92.4%。高AMC（>0.6×10⁹/L）和低LMR（<1.8）均与不良预后相关（图4）。

图4

对PFS和OS进行Cox回归分析后，结果表明MALT-IPI、ECOG评分和LMR对PFS具有独立的预后意义，MALT-IPI、β2-MG和LMR与较差的OS独立相关。此外，亚组中低水平的LMR与较差的PFS相关（图5A）。低水平的LMR对PFS的预后价值在年龄方面更显著（交互作用P值=0.020）。在OS亚组分析中，低水平的LMR的预后价值相同（图5B）。

图5

研究者结合MALT-IPI和AMC建立了一个新的预后指标“MALT-IPI-M”，包括4个参数：年龄≥70岁；Ann Arbor III/IV期；血清LDH水平>UNL；LMR<1.8。根据MALT-IPI-M将患者分为低危组（MALT-IPI-M=0）、中危组（MALT-IPI-M=1）和高危组（MALT-IPI-M≥2），不同分层的患者比例分别为52.5%、32.9%和14.6%。根据ROC曲线比较MALT-IPI和MALT-IPI-M对患者预后的预测能力。MALT-IPI-M曲线下面积（PFS：0.682，OS：0.804）显著大于MALT-IPI（PFS：0.654，OS：0.788）（图6）。这表明，MALT-IPI-M鉴别不同风险MALT淋巴瘤患者的能力更强。

图6

研究结论

该研究结果表明，诊断时低水平的LMR可能与MALT淋巴瘤患者较差的PFS和OS相关。将LMR纳入MALT-IPI可以更准确的评估疾病进展的风险。但本研究疾病类型多样性较为局限，需要开展进一步的多中心、前瞻性研究和验证队列。

摘要号：P1235

题目：循环肿瘤DNA基因分型可提高高危弥漫性大B细胞淋巴瘤的突变检出率

专家解读

徐卫 教授：从104例不同疾病状态的DLBCL患者中收集了170例样本，包括ctDNA和组织活检基因组DNA配对的样本，确定ctDNA基因分型的临床相关性和与组织活检gDNA基因分型的一致性，进一步证明ctDNA的非侵入性和克服了组织活检的解剖偏差的优势。

研究背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的淋巴瘤之一，具有高度异质性。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种新型的非侵入性肿瘤遗传物质来源，克服了组织活检的解剖偏差，已广泛应用于侵袭性淋巴瘤。

研究方法

本研究使用了一个包含112个DLBCL再现突变基因的所有外显子和关键内含子的靶向测序基因组。从104例不同疾病状态的DLBCL患者中收集了170例样本，其中有62例样本为ctDNA和组织活检基因组DNA（gDNA）配对的样本，用于确定ctDNA基因分型的临床相关性和与组织活检gDNA基因分型的一致性。根据患者入组时的疾病状态，将样本分为4组：（1）治疗敏感（TS）：来自39例对一线治疗有反应的初治DLBCL患者；（2）原发难治（Pri-R）：来自10例初治DLBCL患者，这部分患者在中期评估时未达到部分缓解（PR）或在一线治疗结束时未达到完全缓解（CR）；（3）早期复发/难治（ERR）：来自45例在确诊后12个月内复发或对既往治疗无效的DLBCL患者，在复发时采集样本；（4）晚期复发（LR）：来自13例确诊后在≥12个月复发的DLBCL患者（图7）。

图7

研究结果

ctDNA的平均测序深度为16140×（范围：8377×−23356×），gNDA的平均测序深度为1868×（范围：1009×−2881×），88.2%（90/102）的ctDNA中检出变异，且图谱与gDNA基因分型相似。ctDNA突变的平均突变频率（VAF）与乳酸脱氢酶升高（LDH，P=0.0008）、β2-微球蛋白升高（β2-MG，P=0.039）以及由PET/CT评估的肿瘤代谢体积（MTV，R 0.38；P=0.0024）和总病灶糖酵解（TLG，R 0.40；P=0.0012）之间具有相关性（图8A-D）。此外，平均VAF≥1.5%（X-tile测定）的患者无进展生存期（PFS，P=0.0004）和总生存期（OS，P=0.0024）更短（图8E-F）。

图8

在102个ctDNA样本中，根据不同的信号通路和不同的疾病状态富集了突变基因。结果发现，与LR组相比，ERR组中NF-κB通路相关基因的突变频率更高（76.2% vs 41.7%，P=0.035）；与TS组相比，ERR组中凋亡/细胞周期和BCR信号通路相关基因的突变频率更高（81.0% vs 55.3%，P=0.017；50.0% vs 18.4%，P=0.005）（图9）。此外，BCR（P<0.001）、NF-κB（P=0.021）、凋亡/细胞周期（P=0.03）和免疫逃避（P=0.001）通路相关基因的突变与较差的PFS相关；BCR（P=0.004）和NF-κB（P=0.012）通路相关基因的突变与较差的OS相关。

图9

在62例ctDNA与gDNA配对样本中，ERR组ctDNA基因分型优于gDNA基因分型。与其他组相比，ERR组ctDNA特异性变异的比例显著更高（TS：7.3%，29/398；Pri-R：10.3%，4/39；ERR：25.9%，225/870；LR：3.2%，4/126；P<0.001）（图10）。进一步探究了ERR组中ctDNA特异性突变的情况，发现有相当数量的不利基因突变，包括TP53突变（33.3%，4/12）、PRDM1突变（66%，4/6）和EP300突变（62.5%，5/8）。

图10

62例配对样本中，ctDNA和gDNA遗传学亚型的检出率分别为51.6%（32/62）和50%（31/62）。当两种样本类型合并时，遗传学亚型检出率可达58.1%（36/62）。此外，除1例（6/7）ctDNA特异性亚型外，所有亚型均属于MCD亚型。35.3%（6/17）的MCD亚型DLBCL样本仅通过ctDNA检测，未通过gDNA检测，这说明ctDNA基因分型可大大提高MCD亚型的检出率（图11）。

图11

研究结论

该研究强调了ctDNA的临床应用，尤其是在高危和早期复发或难治患者中，ctDNA分析可作为组织活检gDNA基因分型的一种补充方法。

徐卫 教授 

南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）主任医师、血液科副主任、博士生导师

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委，淋巴瘤学组组长 

中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主委 

中国医药教育协会淋巴瘤分会副主委 

CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委 

中国老年医学学会血液学分会常委 

中国女医师协会血液专业委员会常委 

中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会常委 

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员 

中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员 

中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书 

江苏省医学会血液学会副主委 

江苏省医师协会血液病医师分会副会长 

江苏省研究型医院协会淋巴瘤专业委员会主委 

江苏省抗淋巴瘤联盟主委 

江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主委 

江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委 

南京市血液学会副主委 

《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》、《白血病∙淋巴瘤》和《BLOOD中文版》等杂志编委

参考来源：

1. Wei Xu, et al. PHASE 1 STUDY OF LP-108, A SELECTIVE BCL-2 INHIBITOR, IN PATIENTS WITH RELAPSED OR REFRACTORY B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA. 2022 EHA Annual Meeting. Abstract P684.

2. Yue Li, et al. PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF ABSOLUTE MONOCYTE COUNT AND LYMPHOCYTE TO MONOCYTE RATIO IN MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE (MALT) LYMPHOMA. 2022 EHA Annual Meeting. Abstract P1118.

3. Yi Xia, et al. GENOTYPING ON CIRCULATING TUMOR DNA IMPROVES MUTATION DETECTION RATE IN HIGH-RISK DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA. 2022 EHA Annual Meeting. Abstract P1235.