系统性红斑狼疮的“难治病例”怎么办？EULAR展示多种治疗新选择 | EULAR2022

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系统性红斑狼疮（SLE）是风湿科常见疾病之一，目前的治疗包括糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂等。但难治性SLE患者管理往往不佳，原因来源于多个方面，如禁忌证和药物不耐受、患者依从性不佳、有妊娠需求、继发抗磷脂综合征（APS）、出现重要器官损伤等。

在2022年EULAR年会上，德国德累斯顿工业大学风湿免疫中心主任Martin Aringer教授以“Difficult to treat lupus: when and how to use new therapies”为题，讲解了难治性SLE的治疗选择和新疗法。

SLE的治疗目标

系统性红斑狼疮（SLE）的治疗应以缓解或降低疾病活动度（Ⅱb，B）和预防疾病复发（Ⅱb，B）为目标，并尽可能以低剂量糖皮质激素维持治疗。2021 DORIS对SLE病情缓解的定义为如下：

1.临床SLE疾病活动指数（SLE-DAI）=0。

2.医师整体评估<0.5（0-3）。

（1）不考虑血清学。

（2）患者可能正在使用抗疟药、低剂量糖皮质激素（泼尼松<5 mg/d）和/或稳定剂量的免疫抑制剂，包括生物制剂。

难治性SLE的治疗建议

《2019 EULAR建议：系统性红斑狼疮的管理（更新版）》中，涉及2种治疗难治性SLE的生物制剂——贝利尤单抗（BEL）和利妥昔单抗（RTX）（图1）。

图1 标准治疗

该指南还推荐联合使用免疫抑制剂，如麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）或硫唑嘌呤（AZA），治疗对羟氯喹（HCQ）无应答（单独或与糖皮质激素联合使用）或无法将糖皮质激素降至低于长期使用可接受剂量的患者。但是，Aringer教授通过Josep Ordi-Ros团队既往研究强调，传统治疗中的免疫抑制剂EC-MPS在治疗SLE和预防复发方面优于AZA，但是两者起效均较慢。

此外，已有研究尝试用自体造血干细胞移植（ASCT）、CAR-T细胞免疫疗法以及daratumumab治疗严重SLE患者，这些治疗或有助于降低全身性疾病活动度，但均未获得批准，并且被认为尚存在风险。

教授指出，医生需要根据发病严重程度来权衡哪些患者需要快速控制病情，而哪些患者并不需要超量用药。无论哪种情况，患者病情都需要得到长期控制直到完全恢复。

难治性SLE的治疗选择

新型用药

（1）贝利尤单抗（BLyS抑制剂）

2017年William Stohl团队研究显示，中重度SLE患者中，在SLE标准治疗基础上加用贝利尤单抗200mg/w能显著改善其SRI-4应答率且减少严重复发，但贝利尤单抗需要长达半年才能充分发挥其作用。

而2012年van Vollenhoven团队研究显示，虽然贝利尤单抗充分发挥其作用需要一段时间，但它使FACIT-疲劳 评分在短期内快速改善。此外，在基线糖皮质激素剂量≤7.5 mg/d患者中，贝利尤单抗高剂量组（10mg/kg）中激素剂量升高至＞7.5 mg/d的患者比例在早期快速增加，但在治疗20周后却低于贝利尤单抗低剂量组（1mg/kg）。但是Aringer教授认为，实际上发生上述转折可能需要更长时间。

教授称，临床上很少会直接考虑使用贝利尤单抗治疗全身性的活动性SLE，除非患者出现严重皮肤疾病、关节炎、胸膜炎或以上任意两种症状同时发生。2012年Susan Manzi团队研究显示，贝利尤单抗能改善多器官/系统疾病活动，其中对肌肉骨骼、皮肤粘膜和血清免疫学指标的改善最为显著，但对血液系统病变的疗效有限。并且，贝利尤单抗可引起白细胞减少，当减少到一定程度时需要相应的治疗。

此外，对于活动性狼疮肾炎患者，2020年Richard Furie团队研究显示虽然贝利尤单抗需要一定时间起效，但其联合标准治疗可达到主要疗效肾脏缓解（PERR）。

（2）Anifrolumab

Anifrolumab 是Ⅰ型干扰素受体拮抗剂，已在FDA获批SLE适应症，国内暂未上市。2017年Richard Furie团队研究显示，针对中重度SLE患者，Anifrolumab起效快，治疗4-8周即可显著减低患者疾病活动度。此外，2022年Morand团队的研究结果提示，Anifrolumab同贝利尤单抗一样能改善多器官/系统疾病活动，尤其是肌肉骨骼、皮肤粘膜系统。

2022年David Jayne团队发表了一项随机、双盲2期试验，在活动性狼疮肾炎患者中，评估Anifrolumab的疗效和安全性。该研究虽未达到主要终点（24h尿蛋白/肌酐比值相较于基线的变化），但结果显示速释Anifrolumab能改善包括肾脏完全应答在内的其他终点。虽然，Anifrolumab治疗狼疮肾炎的2期研究未达到主要终点，，但Aringer教授认为在3期试验中结果可能会改变。此外，该研究和2021年Tummala团队研究均提示Anifrolumab显著增加带状疱疹的发生率。

（3）Voclosporin

Voclosporin属于钙调神经磷酸酶抑制剂，它可作为对狼疮肾炎患者标准治疗的补充，能有效或可直接地改善尿蛋白。Aringer教授称Voclosporin有望在今年年底于欧洲上市。

超说明书用药

（1）利妥昔单抗（B细胞耗竭剂）

2004年R John Looney 团队研究显示，利妥昔单抗治疗SLE达成预期治疗效果，且安全性良好，但需要随机对照试验进一步验证。随后一项大型队列研究显示，利妥昔单抗可改善SLE多器官/系统的疾病活动度。2010年Benjamin Terrier团队研究数据提示，利妥昔单抗可改善关节、皮肤、肾脏及血液系统症状。

Aringer教授表示虽然既往利妥昔单抗治疗狼疮肾炎的3期试验呈现阴性结果，但在2022年，Richard A Furie团队研究显示另一种靶向CD20的单克隆抗体——奥妥珠单抗治疗狼疮肾炎能改善肾脏应答。

（2）JAK抑制剂

2018年Daniel J Wallace团队研究显示，对于既往接受标准治疗病情未得到控制的活动性SLE患者，4mg 巴瑞替尼可以显著改善其症状和体征。遗憾的是，巴瑞替尼项目因其治疗SLE患者3期临床试验未达预期已被终止。目前，尚存一些巴瑞替尼相关病例报道。

两例病例提示巴瑞替尼能改善狼疮性脱发和硬皮病，其中一例治疗4周后未观察到脱发进展，8周后观察到明显的毛发再生。Aringer教授称如此明显的改善不可能简单归因于安慰剂效应，并表示，预计明年发布或者其他正进行的试验结果将会证明巴瑞替尼治疗SLE的潜力。

（3）依那西普（TNF抑制剂）

2015年Josefina Cortés-Hernández 团队研究显示，长期使用依那西普治疗SLE相对安全，对难治性狼疮关节炎具有显著疗效，但仍需进行进一步的对照试验。Aringer教授还强调，狼疮关节炎患者的病情往往较为严重且不能得到及时治疗，对此我们应予以重视。

（4）托珠单抗

托珠单抗是IL-6受体拮抗剂，2010年Sadie Wickwar团队研究是NIH开展的一项弹性剂量、开放标签1期试验，试验结果显示托珠单抗能改善临床和血清学指标，但会降低中性粒细胞计数。Aringer教授表示，这种超说明书使用药物只是提供一种选择，临床中需要视患者具体情况而定。

图2 药物概述

Martin Aringer教授总结到，首先，医生需要注意可能存在的依从性问题，避免可能导致难治性SLE的相关因素。其次，SLE相关症状并非都处于疾病活动期。最后，SLE治疗药物通常需要数月才能充分发挥其疗效。针对处于活动期的难治性SLE，我们需要对患者SLE临床表现、疾病急性发作以及治疗安全性进行综合考虑，同时考量个体SLE患者的受累器官，并注意了解超说明书用药的风险和不确定性。

参考文献：Martin Aringer. EULAR2022 Virtual Congress. oral presentation at 4th Jun.