EHA大咖访谈 | 王欣教授：FTO抑制剂联合伊布替尼治疗CLL具有临床转化潜力，表观遗传学m6A修饰值得探索

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2022年第27届欧洲血液学年会（EHA）汇集了世界各地的血液肿瘤专家，公布了多项重磅研究结果。山东省立医院血液科主任王欣教授及其团队有一篇探索FTO抑制剂FB23-2与伊布替尼在慢性淋巴细胞白血病（CLL）小鼠模型中的协同活性的研究入选了本次EHA会议的壁报展示，医脉通特别邀请王欣教授进行采访，解读该研究的意义并分享探索m6A修饰的机遇与挑战。

医脉通：近年来，CLL的治疗模式发生了历史性的变化，从传统的免疫化疗到非化疗，为CLL患者的治疗提供了更多选择。然而CLL仍存在未满足的临床需求，能否请您简单谈一谈CLL的治疗现状？

王欣教授：CLL是一组具有特定免疫表型的高度异质性的成熟小B细胞淋巴瘤。既往的治疗是以联合免疫化疗为主，近年来随着新型靶向药物以及免疫疗法的问世，特别是BTK抑制剂的上市，使得CLL的治疗进入了一个新的无化疗时代。此外，PI3K抑制剂、BCL-2抑制剂、新型CD20单抗等的应用使得CLL的治疗发生了革命性的变化，逐渐实现了CLL慢病管理模式。这些新型的靶向药物的临床应用进一步提高了CLL的疗效，改善了CLL患者的生存，也给高危患者提供了新的治疗机会。

目前国内外相关指南都推荐了以BTK抑制剂为主的治疗策略。但是BTK抑制剂单药治疗在现实中还存在着一些问题以及未被满足的需求。首先，BTK抑制剂治疗CLL的疾病控制情况较好，但并不能使所有的CLL患者达到深度缓解，即实现微小残留病（MRD）转阴，进而实现停药。因此需要持续用药。其次，无论是进口还是国产的BTK抑制剂，价格相对较高，因此部分患者不能坚持长期用药。这部分患者需要有限期的治疗。第三，随着BTK抑制剂的广泛应用，越来越多的患者会出现BTK抑制剂耐药。因此，还需要进一步的临床研究以及实践来满足这部分耐药患者的治疗需求。最后，对于部分应用BTK抑制剂单药治疗能够达到较好疗效的患者，可能需要BTK抑制剂联合免疫化疗、另一种靶向药物或细胞免疫治疗等，以达到更好的疗效和更长的生存。

医脉通：您和您的团队在今年EHA会议上报道了有关FTO抑制剂联合伊布替尼在CLL小鼠中的作用，证明了相较于伊布替尼单药使用，FTO抑制剂联合伊布替尼可显著延长CLL小鼠的寿命，可否请您详细解读下这项研究？并谈一谈此项研究结果对于CLL未来的治疗有哪些意义？

王欣教授：BTK抑制剂在延长CLL患者生存期方面有值得肯定的疗效，但目前还存在一些未被满足的治疗需求，因此新药联合方案的探索就显得尤为重要。我们探索了RNA m6A去甲基化酶FTO的靶向抑制剂FB23-2与BTK抑制剂伊布替尼联合用药的疗效。首先在体外实验中，我们发现FB23-2与伊布替尼在抑制CLL细胞增殖方面具有较强的协同作用。另外与伊布替尼单药相比，联合用药显著增加了CLL细胞的凋亡率。在随后的动物实验过程中，发现联合用药组的小鼠相对于对照组的小鼠以及单药组的小鼠都有显著延长的生存期，而且联合用药组小鼠骨髓以及脾脏中CLL细胞的比例均显著降低。这些研究结果为FB23-2在CLL中的应用提供了临床前的证据，也提示了FB23-2联合伊布替尼治疗CLL的临床转化的潜力。

医脉通：m6A修饰是近年来肿瘤领域中的研究热点之一。能请您谈谈m6A甲基化修饰这一分子机制的发现给CLL的治疗带来了哪些机遇与挑战？除了FTO外，还有哪些值得关注的新靶点？

王欣教授：m6A修饰是肿瘤表观遗传学研究的一个新兴的领域，然而它在肿瘤发生发展中的潜在机制仍未阐明。对于表观遗传学来说，目前了解较多的包括DNA甲基化修饰作用和组蛋白去乙酰化酶修饰作用。而RNA的修饰调控现在仍然是研究的热点，尤其是m6A甲基化的修饰。m6A修饰是一个动态可逆的过程，作为RNA表观遗传修饰最常见的修饰形式之一，能在转录水平调控RNA的定位、运输、剪接、翻译和降解等，几乎参与了所有的生理过程。随着研究的深入，近期发现m6A修饰失调与患者发病和预后风险密切相关，在肿瘤发生发展及耐药中发挥着重要的作用。某些特定基因位点的RNA m6A 修饰可作为肿瘤预后、分子分型和精准诊疗的生物标记物。研发适用于临床推广的m6A检测新技术，从肿瘤发生发展的机制层面深入挖掘关键的m6A修饰基因，对CLL的个体化治疗及鉴别预后相关的新型标记物方面均具有一定的推动作用。

目前，RNA m6A修饰的临床转化效益及应用是一个值得深入探讨的问题。m6A修饰位点及相关蛋白的种类繁多，鉴别CLL中的关键m6A基因并探究其作用机制和临床转化前景是亟需解决的问题。对于RNA m6A水平的检测，尚无公认的参考标准，不同实验室的研究成果缺乏可比性，这是目前m6A修饰转化研究面临的一些挑战。

近期研究发现，RNA的m6A甲基化与各种恶性血液肿瘤的发生密切相关。如m6A甲基转移酶METTL3、METTL14、WTAP在髓系白血病、淋巴细胞白血病、骨髓瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤等瘤种中都有高表达，并发挥促癌作用。m6A阅读蛋白如YTHDF2、IGF2BP2、YTHDC2在髓系白血病中表达升高，并通过促进细胞增殖发挥促白血病作用。m6A去甲基化酶ALKBH5可通过介导USP-1的表达来改善急性T淋巴细胞白血病的糖皮质激素抵抗。此外，m6A阅读蛋白YTHDF1被报道可以提高PD-L1抑制剂的治疗效果，发挥抗肿瘤的免疫调节和协同免疫治疗的作用。考虑到m6A调节蛋白的失调与治疗耐药性及肿瘤免疫相关，所以开发基于m6A的靶向治疗药物以及小分子增敏剂将具有临床广泛应用的前景。

王欣 教授

山东省立医院  血液科主任   博士生导师 

山东大学临床医学院院长 杰出人才体系 二级教授 

泰山学者攀登计划特聘教授  

卫生部突出贡献中青年专家  

国务院特殊津贴特聘专家  

中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会主任委员 

中国医师协会血液学分会常务委员  

中华医学会血液学分会委员  

山东省医师协会血液分会主任委员  

山东省医学会诊断学分会主任委员  

山东省医学会血液学分会副主任委员  

美国血液协会ASH会员