氯氮平治疗严重边缘型人格障碍：一项提前结束的随机双盲安慰剂对照研究

医脉通导读

CALMED研究是迄今为止第一项探讨氯氮平治疗边缘型人格障碍（BPD）的随机对照研究，但实际入组的患者数远低于目标样本量，致使统计分析缺乏足够效力。

主要转归方面，氯氮平组受试者治疗6个月后的ZAN-BPD总分平均为9.68，安慰剂组为13.54，组间均值差为-3.86（p=0.22），无统计学显著性差异。此外，相比于安慰剂效应，两组之间的差异较小。

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边缘型人格障碍（BPD）以情绪、身份及人际关系的高度不稳定为特征。心理治疗有助于改善BPD的症状，但在现实中的可及性与依从性往往不理想。在这一背景下，包括抗精神病药在内的精神药物在BPD的治疗中扮演着重要的角色。

既往开放标签研究显示，氯氮平可改善BPD患者的精神健康状况，减少攻击及自伤行为，降低医疗成本。然而，这一效应是否来自某些非特异性治疗因素，目前尚不清楚。在这一背景下，英国帝国理工学院Mike J Crawford等开展了一项多中心随机双盲安慰剂对照研究——CALMED研究，旨在评估氯氮平治疗严重边缘型人格障碍住院患者的疗效及耐受性。

研究简介

CALMED研究的入组工作于2019年9月至2020年3月进行，原计划招募222名18岁及以上、既往对其他抗精神病药治疗反应不佳的严重BPD住院患者，“严重”的定义包括过去12个月内在精神科病房住院超过28天等。研究计划将受试者以1:1的比例随机分入氯氮平组或安慰剂组，氯氮平最高剂量为400mg/d，在常规治疗的基础上治疗6个月。

研究主要转归指标为治疗6个月后Zanarini边缘型人格障碍评定量表（ZAN-BPD）总分的变化情况。ZAN-BPD被广泛用于BPD相关研究，可有效评估BPD的核心特征且对变化高度敏感，评分越高提示病情越重。研究者同时评估了治疗过程中的不良事件及治疗费用等。

遗憾的是，由于入组困难及新冠疫情的影响，CALMED研究一度暂停入组；2020年秋季，研究者试图重启招募工作，但由于疫情防控政策等原因，研究提前结束。

最终仅29名患者接受了随机化分组，氯氮平组15人，安慰剂组14人；平均年龄30岁，女性占四分之三。24人（83%）接受了治疗6个月后的随访，21人（72%）被纳入改良意向治疗分析（mITT）。

图1 氯氮平组（绿）与安慰剂组（蓝）受试者的ZAN-BPD评分变化情况

主要转归方面，氯氮平组受试者治疗6个月后的ZAN-BPD总分平均为9.68（SD=2.38），安慰剂组为13.54（SD=2.92），组间调整后的均值差为-3.86（95%, CI=-10.04 ~ 2.32, p=0.22），无统计学显著性差异。此外，相比于安慰剂效应，两组之间的差异较小。

安全性方面，氯氮平组报告了68起不良事件及49起不良反应，安慰剂组报告了31起不良事件和8起不良反应。不良事件主要与精神状况有关，如病情恶化及自伤；不良反应主要为消化道反应（包括便秘）、镇静及心脏副作用（包括心动过速）。两组共报告了14例严重不良事件，氯氮平组6例，安慰剂组8例。

此外，两组的治疗费用无显著差异。

结论

CALMED研究是迄今为止第一项针对氯氮平治疗BPD的随机对照研究，但由于种种原因，实际入组的患者数远低于目标样本量，致使统计分析缺乏足够的效力。此外，尽管研究采用了双盲设计，但氯氮平显著的副作用（如镇静及过度流涎）导致患者、研究人员、医生很容易猜到分组情况，进而威胁到此类研究的内部有效性。

好消息是，经过6个月的治疗，两组受试者的总体精神健康状况均有所改善，攻击性及自伤水平减半，提示氯氮平带来的一部分治疗获益可能来自非特定因素，如希望的灌输、健康监测的加强及均值回归。

总之，氯氮平在BPD治疗中的应用仍存在不确定性。探讨这一课题的研究应争取更多临床医生的支持，也可以考虑使用奥氮平等其他抗精神病药，以降低副作用导致破盲的可能性。

文献索引：Crawford MJ, Leeson VC, Evans R, Barrett B, McQuaid A, Cheshire J, Sanatinia R, Lamph G, Sen P, Anagnostakis K, Millard L, Qurashi I, Larkin F, Husain N, Moran P, Barnes TRE, Paton C, Hoare Z, Picchioni M, Gibbon S. The clinical effectiveness and cost effectiveness of clozapine for inpatients with severe borderline personality disorder (CALMED study): a randomised placebo-controlled trial. Ther Adv Psychopharmacol. 2022 Apr 29;12:20451253221090832. doi: 10.1177/20451253221090832. PMID: 35510087; PMCID: PMC9058570.