EHA大咖点评 | 魏辉教授：milademetan联合低剂量阿糖胞苷±维奈克拉用于复发难治性急性髓系白血病的探索

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在TP53野生型的急性髓系白血病（AML）中，抑制MDM2能够增加p53蛋白的表达，从而介导抗白血病作用。但MDM2抑制剂单药治疗AML的疗效一般，故有研究者认为，MDM2抑制剂联合临床前研究证明的具有附加或协同活性且无重叠毒性的抗白血病药物，可能会增加MDM2抑制剂的临床获益。基于此，美国研究者评估了MDM2抑制剂—milademetan（DS-3032b）联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）±维奈克拉（VEN）在AML患者中的安全性和有效性。该研究结果公布于今年EHA大会上，医脉通特邀中国医学科学院血液病医院魏辉教授对此进行点评。

研究方法

该研究为开放标签、单臂、I/II期临床试验（NCT03634228），该研究纳入标准为TP53野生型（TP53wt）、复发/难治性AML或新诊断AML（由于年龄或合并症不适合强化化疗）、年龄≥18岁、ECOG体能状态评分≤3、肝肾功能良好。排除标准包括：入组前3个月有TP53突变、先前接受过MDM2抑制剂、CNS白血病或异基因造血干细胞移植后发生移植物抗宿主病（GVHD）。

第一阶段采用了3+3方案设计，以确定联合用药的安全性和耐受性，并确定扩展阶段（II期）合适的用药剂量。milademetan（DS-3032b）联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）±维奈克拉（VEN）在I期研究中剂量方案如表1。l期研究的主要终点为评价其安全性、耐受性，并确定milademetan的推荐II期剂量。II期研究的主要终点为联合治疗对初治和R/R患者的疗效，次要终点为总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和缓解持续时间（DOR），并在筛查、研究和复发时确定可能预测milademetan活性和分子谱的生物标志物，以确定反应和耐药性的基因组预测因子。

表1

研究结果

共筛选了21例患者；最终16例患者入组并接受l期研究治疗，中位年龄70岁（23-80岁）。其中11例为女性（69%），既往中位治疗线数为3（1-7），6例（37%）接受过移植。2例（12.5%）为新诊断的治疗相关继发性AML，这2例患者既往为骨髓增生异常综合征（MDS）并接受过3线和2线治疗。

milademetan联合方案在所有剂量水平耐受性良好，最常见的不良事件是胃肠道反应。1例患者发生4级剂量限制性毒性事件—腹泻（治疗期间出现的不良事件详见表2）。

表2

患者中位治疗周期数为1个周期（1-4）。2例患者（123%）获得了缓解（血小板未完全恢复的CR[CRp]）,剂量水平1和剂量水平2各1例，缓解分别持续510天和188天。2例患者（13%）骨髓原始细胞减少>50%。中位随访10.5个月，11例患者死亡，7例患者在研究中死亡，死亡原因主要为疾病进展或感染。鉴于I期3个剂量水平组的反应率较低，未进行该试验的II期扩展阶段。

研究者对11例患者基线时的骨髓样本进行了p53免疫组化染色，结果表明均为野生型。第一治疗周期后评估的8例患者中，1例出现了p53蛋白变异。此外，研究者还对按顺序收集的样本进行了CyTOF分析，以明确信号通路、p53-MDM2反应轴和促/抗凋亡分子丰度的情况。结果表明，CD34+白血病原始细胞高水平表达Bcl-2，而达到CRp的患者骨髓中上述细胞被清除，同时会优先富集Bcl-2低表达的非恶性单核细胞。

研究结论

该研究表明milademetan+LDAC±维奈克拉的耐受性很好，但是发生了值得关注的胃肠道毒性。在先前接受过多线既往治疗的R/R AML患者中，所有剂量水平方案的临床疗效并不理想。总之，还需要进一步试验，探索合适的联合方案使R/R AML患者从milademetan中受益。

魏辉教授点评

AML是具有很强异质性的血液系统恶性肿瘤，尽管近几十年来治疗取得了极大进展，包括化疗方案的优化，BCL-2、FLT3抑制剂等小分子靶向药物的开发，以及单倍体异基因造血干细胞移植的广泛应用等，但AML患者的长期生存率仍然只有30-40%左右。对于R/R AML患者，尚无标准治疗，目前推荐的挽救治疗方案包括以阿糖胞苷为基础的强化化疗，达CR后进行异基因造血干细胞移植，或者给予支持治疗、低强度治疗或临床试验。

MDM2，一种E3连接酶，能够标记p53被蛋白酶体降解，在包括AML在内的人类肿瘤中过表达。通过抑制MDM2，milademetan可能恢复野生型p53活性，以恢复其在控制MDM2扩增肿瘤生长中的作用。R/R AML患者中约80%为TP53野生型，可能从MDM2靶向治疗中获益。美国学者的这项研究评估了MDM2抑制剂milademetan联合低剂量阿糖胞苷±维奈克拉在AML患者中的安全性和有效性，尽管联合方案耐受性，但出现了剂量限制性毒性，而且疗效仍有待于进一步研究，这表明将MDM2抑制剂应用于AML仍具有挑战性。

在医学高速发展的今天，新靶点发现和创新药物研发层出不穷，毋庸置疑的是，未来AML患者的治疗选择会越来越多，但是，我们还是需要进一步开展更多的研究，探索更多的药物联合方案，才能够让AML患者从更多的创新药物中获益。

魏辉 教授

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液学研究所血液病医院白血病诊疗中心

国家血液系统疾病临床医学研究中心副主任

中华医学会血液学分会委员

白血病淋巴瘤学组副组长

Hematological Oncology副主编

2000年毕业于中国医科大学，获得硕士学位

2006年毕业于中国协和医科大学，获得博士学位

2010年至2013年在美国国立卫生研究院从事博士后工作

主要从事白血病的基础和临床研究

参考文献：Jayastu Senapati et al. 2022EHA. Abstract P576.