2022 EHA&ASCO | 黄文荣教授：原发性中枢神经系统淋巴瘤进展速递

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种原发于中枢神经系统内的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤，目前预后不佳。2022 ASCO和2022 EHA年会刚刚结束，医脉通特邀解放军总医院第五医学中心黄文荣教授分享PCNSL的治疗现状以及对今年ASCO&EHA会议中PCNSL的治疗进展进行点评。以飨读者。

PCNSL是一种罕见淋巴瘤，目前国际上报道的5年总生存（OS）率仅为20%-30%。PCNSL的OS率低，一方面与肿瘤发生在中枢，血脑屏障影响淋巴瘤治疗药物疗效有关；另外一方面，目前部分诊疗单位在PCNSL治疗方面还不是特别规范，导致疾病易进入复发难治状态。PCNSL的基本治疗流程包含诱导治疗和巩固治疗。

初诊PCNSL诱导治疗推荐大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）为基础的化疗方案。MTX剂量推荐为3.5-8g/m²，使用大剂量MTX最主要的毒性为肾功能受损及后续严重的骨髓抑制和粘膜炎。目前在国内许多基层医院因为不能监测MTX药物浓度使得HD-MTX应用受限。监测MTX血药浓度有助于确定亚叶酸钙解救的停止时间，但不并能在使用MTX前预判肾功能受损。我们的临床经验是在使用HD-MTX之前一定要充分水化和碱化，使尿液Ph>7.5，尿量每天>2000ml/m²；在HD-MTX输注完毕后连续两天监测肝肾功、电解质等生化指标，有MTX代谢异常的患者在应用MTX后第二天几乎均出现血肌酐升高，部分患者伴有少尿。对于HD-MTX应用次日即出现血肌酐升高的患者，应翻倍亚叶酸钙解救剂量和解救频次，同时注意碱化、利尿和水化等处理，一般亚叶酸钙解救到7-10天左右，血浆MTX浓度能够降到安全水平。对于不能监测MTX血药浓度的单位可以解救2周。我们尚未出现因MTX代谢异常处理不及时而需要透析患者。MTX代谢异常患者，往往会继发严重的骨髓抑制和粘膜炎，需注意血制品的输注和感染的防治。

在刚召开的2022 ASCO会议上，法国Harlay教授报道了不能监测MTX血药浓度患者如何检测MTX清除延迟相关的生物学标志物¹。认为年龄、KPS评分和尿K+与MTX清除时间相关。该研究得出了一个预测评分系统，可用于预测MTX清除延迟从而预防肾毒性的风险。由于Harlay教授仅报道了20例患者64个周期MTX应用情况，需要病例数量更大的前瞻性研究数据。关于利妥昔单抗在初治PCNSL中的价值，HOVON 105/ALLG NHL是比较MBVP和R-MBVP治疗初治PCNSL的前瞻性随机对照Ⅲ期研究，诱导治疗疗效的相关数据曾在2019年发表在Lancet Oncology杂志，MBVP组的完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率分别为36%和50%，而R-MBVP组则分别为30%和56%，加用利妥昔单抗不提高大剂量MTX为基础方案的MBVP在PCNSL中的缓解率。在2022 EHA会议中，HOVON 105/ALLG NHL研究组更新了长期随访82个月的生存数据²，MBVP组和R-MBVP组的5年OS率分别为54%和70%（p=0.16），5年无进展生存（PFS）率分别为31%和57%（p=0.007）。

对于诱导治疗有效的初治PCNSL患者，都建议进行巩固治疗；并根据患者耐受性、近期和远期不良反应综合考虑自体造血干细胞移植（AHCT）或全脑放疗。国际结外淋巴瘤协作组研究证实，对于以HD-MTX为基础的诱导治疗有效、但无巩固治疗的患者，大多在1年内进展为复发/难治PCNSL。目前国内很多医院尚未对诱导治疗有反应的PCNSL患者进行规范的巩固治疗，导致复发难治PCNSL在我国较为常见。复发难治PCNSL的再诱导治疗非常棘手，常用的方法包括换用非MTX化疗药物（如大剂量阿糖胞苷、足叶乙甙、替莫唑胺、塞替哌等）、小分子靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂/来那度胺等治疗方案。免疫治疗如程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂、CAR-T在PCNSL中的应用还需要更多证据。未曾移植的复发难治PCNSL患者，如果适合AHCT，应在再诱导治疗有效后进行AHCT（I,B）；未接受过放疗的复发难治PCNSL患者，可考虑巩固或挽救性全脑放疗。

国内北京协和医院周道斌教授团队在本次EHA大会上报道了我国研制的BTK抑制剂奥布替尼联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗复发/难治性PCNSL的II期临床试验的初步结果³。13例患者接受奥布替尼+信迪利单抗的总缓解率（ORR）为61.5%，其中4例达到CR，1例为未确定的CR，3例达到PR。该研究还对4例患者奥布替尼治疗15天后的血浆和脑脊液样本进行了给药后2小时内的药物浓度测定。奥布替尼中位CSF浓度为28.7ng/ml（11.8ng/ml-52.7ng/ml），脑脊液/血浆游离奥布替尼比为46.09%-86.67%。

在PCNSL中存在MYD88基因的高突变率，既往研究报道约70%的PCNSL患者存在MYD88突变。因此，MYD88基因相关信号通路的分子靶向治疗值得研究。此次EHA会议报道了小分子药物Emavusertib在复发难治PCNSL中的研究⁴，Emavusertib直接作用于MYD88/IRAK信号通路中的IRAK-4分子。临床前的动物实验证实，Emavusertib在脑实质中达到治疗浓度，且对PCNSL显示出抗肿瘤活性。1例无法耐受化疗且对伊布替尼耐药的患者，在服用Emavusertib联合伊布替尼治疗后达到了CR。但该药物用于PCNSL的临床治疗还需要进一步开展安全性和有效性临床研究。

对于PCNSL，应开展规范的诱导治疗序贯巩固治疗。无论是初治，还是复发/难治PCNSL患者，身体能够耐受AHCT的患者，我们在临床实践中会积极建议患者进行AHCT以便达到根治PCNSL的目的；因各方面原因不能进行AHCT的患者应推荐全脑放疗。随着大家对PCNSL认识的加深，随着更多有效药物的问世和规范治疗的推广，必将会大大提高PCNSL的生存预后。

黄文荣 教授

医学博士、主任医师、硕士研究生导师

解放军总医院血液病学部淋巴瘤-浆细胞病科主任

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专委会副主委

中国老年病学会血液学专委会副主任委员

中国研究型医院学会血液精准诊疗专委会常委

课题负责人承担国家自然科学基金、军队课题、首都卫生发展科研专项等课题。获军队科技进步二等奖1项

第一作者或通讯作者在Oncogene、Bone marrow transplant、Cell Transplantation、Frontier Oncology、Transfusion、Annals of Hematology、Clinical transplant、Leukemia & lymphoma等国际期刊发表临床SCI论文21篇，国内期刊发表论文50余篇

1.Vincent Harlay, et al. 2022ASCO.Abstract#e14045.

2.Jeanette Doorduijn, et al. 2022EHA.Abstract#P1176.

3.Yan Zhang, et al. 2022EHA.Abstract#S224.

4.Christina Von Roemeling, et al. 2022EHA.Abstract#P1298.