ASCO大咖评谈 | 应志涛教授：抗CD19/CD20 CAR-T在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者治疗中展现出较好的疗效与安全性

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尽管嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法在B细胞恶性肿瘤中展现出不错的疗效，但仍有相当一部分B细胞白血病和淋巴瘤患者对CD19 CAR-T细胞疗法无效或在治疗后出现复发。CAR-T细胞持久性差和CD19抗原逃逸是影响CAR-T细胞疗法缓解持久性的两个关键因素。基于此，来自美国的Sarah Marie Larson等学者开展了一项I期试验，通过原始/记忆T细胞（T_N/MEM）设计双特异性抗CD19/CD20 CARs（CART19/20），并探究了其在复发/难治（R/R）B细胞恶性肿瘤中的安全性与疗效。该研究入选了2022 ASCO的壁报展示部分。医脉通特邀北京大学肿瘤医院应志涛教授对此进行点评。

研究方法

该研究是I期剂量递增试验，纳入了R/R滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。患者接受氟达拉滨和环磷酰胺清除淋巴细胞化疗后，输注CD19/20 CAR-T细胞（剂量范围：50-200×10⁶）（具体治疗方案见图1）。主要终点为安全性，包括不良事件和剂量限制性毒性。次要终点为疗效，包括疾病反应、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和CAR转基因持久性。

图1

研究结果

共9例患者（3例FL、4例DLBCL、1例原发纵隔大B细胞淋巴瘤[PMBCL]和1例MCL）接受输注。患者中位年龄为60岁，中位既往治疗线数为4，所有FL患者在一线治疗后24个月内发生疾病进展。1例患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT），无患者接受过CAR-T治疗。所有患者均为IV期，9例患者中有8例因疾病进展需要桥接治疗。

8例（89%）患者发生细胞因子释放综合征（CRS），从输注到发生CRS的中位时间为8天（范围：6-11天），CRS症状的中位持续时间为2天（范围：0-3天）。7例患者发生1级CRS，其中1例患者接受了1剂托珠单抗治疗，未给予类固醇；无患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（表1）。中位随访时间12个月，总缓解率（ORR）为89%，9例患者中有7例（78%）达到完全缓解（CR）（图2）。

表1

图2

研究结论

该研究结果表明，CART19/20细胞在R/R NHL患者中安全有效。CAR-T细胞治疗后的复发可通过改造T_N/MEM细胞和双抗原靶向来避免。CRS最高级别为1级，且无神经毒性。

应志涛教授点评

B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）是常见的一组肿瘤，免疫联合化疗是目前B-NHL的主要治疗方法。尽管B-NHL的疗效较前提高，但仍有部分患者会出现难治或复发。CAR-T细胞疗法的出现为B-NHL的治疗开启了新纪元，目前CAR-T细胞在B-NHL的主要研究靶点为CD19、CD20、CD22等。尽管CD19 CAR-T疗效显著，但仍有部分患者疗效不佳，出现原发耐药或者有效后再次复发进展。CD19丢失是导致疾病复发的主要原因之一。因此，双靶点CAR-T疗法应运而生，成为CAR-T领域的研究热点。

上文提到的这项研究中，研究者通过T_N/MEM设计双特异性抗CD19/CD20 CAR，对R/R B-NHL患者进行双靶点CAR-T治疗。研究结果显示出较好疗效，中位随访时间12个月，CR率可达78%，且安全性良好，发生CRS的级别低，未发生神经毒性。该研究结果展示出了双靶点CAR-T在R/R B-NHL中的治疗潜力。

目前已经有多项研究证实双靶点CAR-T（CD19/CD20和CD19/CD22）在R/R B-NHL中的安全性和有效性。但总体来讲，这些研究普遍样本量少，随访时间短。而且需要注意的是，接受双靶点治疗的患者，后续仍有两个靶点均阴性的复发。除此之外，双靶点CAR-T的结构设计、质量控制，肿瘤微环境等因素，都可能给双靶点CAR-T治疗带来负面影响。因此，双靶点CAR-T相比单靶点CAR-T能否改善长期疾病控制，目前仍然不能下确切定论。既往已经有研究证实不同的T细胞亚群与患者长期疗效有关，本研究采用的特定T细胞（T_N/MEM）生产CAR-T可能是疗效提高的一个重要因素。

总而言之，尽管双靶点CAR-T治疗已经在NHL中显示出令人兴奋的早期结果，但需要进行更大规模的临床试验和更长时间的随访，来确定这些新型双靶点CAR-T疗法是否可以降低抗原丢失、复发的风险，与现有单靶点CAR-T相比是否能够改善持久缓解率。未来需要在不同角度开展研究，比如设计新型CAR，调控肿瘤微环境，联合用药等，为复发/难治淋巴瘤患者带来更好的治疗选择。

应志涛 教授

北京大学肿瘤医院主任医师

中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员

中国老年血液学淋巴瘤学组委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员

中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员

2009年毕业于北京大学医学部，获得肿瘤学博士学位

2009年开始于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今，主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗

2014年至2015年分别在美国University of Florida和Memorial Sloan Kettering Cancer Center淋巴瘤科作为访问学者参观学习

参编多部肿瘤学书籍，发表论文30余篇

参考来源：

1.Sarah Marie Larson, et al. 2022 ASCO.Abstract#2543.

2.Furqan F, Shah NN. Bispecific CAR T-cells for B-cell Malignancies. Expert Opin Biol Ther. 2022 Jun 8:1-11.