PIVOT-02研究：Bempegaldesleukin联合纳武利尤单抗一线治疗转移性尿路上皮癌初步数据公布

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导读

晚期/转移性尿路上皮癌（mUC）患者，尤其是不适用顺铂的患者，仍然需要有效的、可耐受的、无需化疗的治疗方案。近日，一项评估Bempegaldesleukin（一种免疫刺激性IL-2前体药物）联合纳武利尤单抗一线治疗晚期/mUC疗效的研究发表在European Urology上。

背景

含铂化疗是晚期或mUC患者的一线标准护理（SoC），尽管＞50%的患者不适用顺铂。免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗为这些患者提供了一种无需化疗的选择。临床需要无化疗的治疗方案，耐受性良好且进一步提高患者（包括PD-L1低表达）的生存率。增强ICI活性的新型联合方案或许可以解决这一需求。

Bempegaldesleukin（BEMPEG）是一种免疫刺激性IL-2前体药物，刺激抗肿瘤免疫反应同时最大限度地减少毒性反应，并允许门诊患者使用。在动物模型和晚期实体肿瘤患者中，BEMPEG诱导肿瘤微环境中的免疫改变，包括CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的选择性增殖和活化、调节性T细胞的有限扩增。既往研究证实BEMPEG单药治疗对晚期实体肿瘤患者的耐受性良好，允许门诊给药。

本文阐述了PIVOT-02研究中BEMPEG联合纳武利尤单抗在未经治疗的局部晚期/mUC患者（顺铂不适用或适用但是拒绝接受SoC化疗[CERSoC]）中的疗效。

方法

这项开放标签、多队列1/2期研究纳入了未经治疗的局部晚期/手术不可切除或mUC患者（n=41）。患者每3周静脉注射BEMPEG 0.006mg/kg和纳武利尤单抗360mg。主要研究终点为安全性和客观缓解率（ORR）。次要研究终点为总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、临床获益率（CBR）和缓解持续时间（DOR）。通过单变量逻辑回归法对生物标志物进行分析，探索潜在的生物标志物（CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷、IFN-γ基因表达谱）与患者应答的联系。

结果

患者数据

研究纳入41例患者（顺铂不适用组，n=26；CERSoC组，n=15），患者基线数据见表1。所有患者接受至少1次BEMPEG和纳武利尤单抗治疗，安全性可评估。进行数据分析时，所有患者均结束治疗。停止治疗的最常见原因为疾病进展（n=22，54%）。BEMPEG暴露的中位时间为3.7个月（IQR，1-14个月），治疗周期数中位值为6（IQR，3-20）。纳武利尤单抗暴露的中位时间为4.5个月（IQR，1-14个月）。幸存患者的中位随访时间为31.5个月（IQR，26.9-34.2个月）。

表1 患者基线数据（n=41）

安全性

40例患者至少经历1次治疗相关不良事件（TRAE，表2）。11例患者（27%）发生3/4级TRAEs，多例患者仅出现发热。6例（15%）患者因TRAEs停药，3例（7.3%）患者因TRAEs减少BEMPEG剂量。无治疗相关的死亡发生。

表2 TRAEs汇总表（n=41）

ORR结果

研究者评估的ORR为35%（13/37，缓解可评估人群），其中7例为完全缓解（CR），6例为部分缓解（PR，图1）。

图1 研究者评估的患者疗效

6/15例PD-L1阳性mUC患者获得缓解，4/15例PD-L1阴性mUC患者获得缓解，另外3例获得缓解的患者PD-L1状态未知（表3）。获得缓解的中位时间为2.1个月（IQR，1.9-2.1个月）。总计7/23例顺铂不适用的患者获得客观缓解。CERSoC队列中，6/14例患者获得客观缓解。

表3 研究者根据PD-L1状态评估的患者客观缓解情况（n=37）

结论

次要研究终点：DOR和CBR

应答患者的中位DOR尚未达到（95%CI 8.9-NR）。合并人群中CBR为59%（22/37）；13/23例顺铂不适用患者和9/14例CERSoC患者获得临床获益。

次要研究终点：生存期结果

数据截止时，中位PFS为4.1个月（95%CI 2.1-8.7个月，图2A，n=41）。12个月时PFS率为32%（95%CI 18%-47%），24个月时PFS率为20%（95%CI 9.1%-35%）。PD-L1阳性mUC患者的中位PFS为4.1个月（95%CI 1.9-15个月），PD-L1阴性mUC患者的中位PFS为3.5个月（95%CI 1.8-13个月）。顺铂不适用患者的中位PFS为3.5个月（95%CI 1.9-13个月，图2B，n=26）。

中位OS为23.7个月（95%CI 15.8-NR，图2C，n=41）。12个月时OS率为69%（95%CI 52%-81%），24个月时OS率为49%（95%CI 32%-64%）。PD-L1阳性mUC患者的中位OS为22.8个月（95%CI 8.5-NR），PD-L1阴性mUC患者的中位PFS为23.7个月（95%CI 11.1-NR）。顺铂不适用患者的中位OS为22.8个月（95%CI 10.6-NR，图2D，n=26）。

图2 研究者评估的疗效数据

探索性生物标志物

单因素logistic回归分析结果显示，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷、INF-γ基因表达谱对CR或PR的概率无统计学意义的影响。此外，有证据表明基线CD8+肿瘤浸润淋巴细胞水平与患者应答正相关：CD8+肿瘤浸润淋巴细胞自然对数刻度每增加1个单位，患者获得CR/PR的概率增加1.5倍（95%CI 0.90-2.48）。

结论

研究证实，BEMPEG联合纳武利尤单抗一线治疗晚期/mUC患者安全有效。让我们期待进一步的研究结果。

参考文献：Arlene O. Siefker-Radtke et al. Bempegaldesleukin plus Nivolumab in First-line Metastatic Urothelial Carcinoma: Results from PIVOT-02. European Urology. Accepted May 6, 2022.