重磅进展 | 廖家杰教授：双免STRIDE方案相较索拉非尼标准治疗可显著提高晚期不可切除肝细胞癌患者的总生存期

编辑：游士

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我国是肝细胞癌（HCC）大国，数据显示，HCC预后普遍不佳，2015年我国HCC年新发病例37.0万，年死亡病例32.6万¹。大多数HCC患者由于疾病转移或复发等因素需要进行全身治疗，索拉非尼或仑伐替尼等多激酶抑制剂是目前公认的全身治疗方案。在对新治疗策略的探索中，既往研究已经评估了免疫检查点抑制剂与多种药物的联合。一项II期研究显示，无论既往是否接受索拉非尼治疗，STRIDE方案——度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）联合单次Tremelimumab（CTLA-4抑制剂）在不可切除HCC患者中均表现出较好的临床活性和可控的安全性²。

近日，一项多中心全球III期随机试验评估了STRIDE方案在不可切除HCC患者一线治疗中的疗效³，研究结果发表于国际权威学术期刊NEJM EVIDENCE，医脉通有幸邀请到该研究首席研究员、本文共同第一作者——香港天下仁心医疗集团主席廖家杰教授为我们带来研究的相关介绍，并与我们分享免疫治疗在HCC领域的前景与挑战。

医脉通：首先恭喜廖教授这一重大研究成果的发表，可否请您为我们介绍一下该成果的研究背景？

廖家杰教授：在全球范围内，HCC是最常见的癌症相关死亡原因之一。大多数患者初诊即为晚期或转移性疾病。近年来，晚期HCC系统治疗格局不断优化，治疗方案不断丰富，疗效逐渐提高，以免疫检查点抑制剂为基础的免疫联合治疗已成功跻身一、二线标准治疗之列。我们所开展的HIMALAYA研究是一项随机、开放标签、多中心、全球的III期临床试验，旨在评估既往未接受全身治疗的不可切除HCC患者中，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合单次CTLA-4抑制剂Tremelimumab（STRIDE方案）对比度伐利尤单抗单药或标准治疗索拉非尼的疗效。该研究是首个评估晚期不可切除HCC患者中，PD-1/PD-L1抑制剂联合单次Tremelimumab用于一线治疗的III期临床研究。

医脉通：为什么会选用STRIDE方案？该方案与其他免疫治疗方案相比，有怎样的特别之处？

廖家杰教授：与其他免疫治疗方案相比，STRIDE方案的特别之处在于，Tremelimumab只是单次用药，即度伐利尤单抗与Tremelimumab的联合用药仅限于初次给药，后续治疗中不再联合使用Tremelimumab。这既方便了医生的给药，也减少了患者的用药次数，进而可能降低治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率。

既往也有研究应用这种非全程联合用药的给药策略，如CheckMate-040研究。该I/II期研究评估了晚期HCC二线治疗中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的疗效，给药策略同样为非全程联合用药，但该研究中伊匹木单抗至少需要四次联合用药，在用药程序上比之STRIDE方案略显繁琐。

医脉通：可否请您为我们介绍一下该研究的主要成果，以及这些成果背后的临床意义？

廖家杰教授：HIMALAYA研究是一项大样本研究，共纳入1171例患者，STRIDE组为393例患者，度伐利尤单抗组和索拉非尼组均为389例患者，研究的主要终点为STRIDE组与索拉非尼组的OS获益对比，关键次要终点为度伐利尤单抗组和索拉非尼组的OS获益非劣效性对比。

结果显示，STRIDE组的中位总生存期（OS）为16.43个月，度伐利尤单抗组为16.56个月，索拉非尼组为13.77个月；三组的3年OS分别为30.7%、24.7%和20.2%。STRIDE组与索拉非尼组的OS危险比为0.78（96.02% CI，0.65-0.93；P=0.0035），STRIDE组的患者OS存在显著获益。非劣效性分析显示，度伐利尤单抗组的OS获益非劣效于索拉非尼组（HR 0.86；95.67%CI，0.73-1.03；非劣效边际为1.08）。STRIDE组、度伐利尤单抗组和索拉非尼组患者的任意级别不良事件发生率为97.4%、88.9%和95.5%，3-4级不良事件的发生率分别为50.5%、37.1%和52.4%。

HIMALAYA研究的成功首次证实了双免STRIDE方案，即PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂能显著提高晚期不可切除HCC患者的生存获益，这一结果将为晚期不可切除HCC的一线治疗开启新的篇章。

医脉通：您认为肝细胞癌领域中，免疫治疗以及免疫联合治疗具有怎样的前景与挑战？

廖家杰教授：目前免疫治疗在晚期HCC治疗中有非常多的研究和应用，其前景也为大多数研究者和临床医师所看好。因此多项针对免疫治疗单药或联合治疗的研究也在开展中，例如我们的HIMALAYA研究，就证实了双免联合治疗在改善晚期HCC患者OS方面的疗效。

但免疫治疗所面临的挑战也值得我们关注，例如，目前HCC的临床诊疗指南还没有很好地纳入免疫治疗，这在一定程度上影响了免疫治疗的可及性，因此我希望我们的研究成果可以尽快写入HCC的治疗指南，广泛应用到临床实践，给医生和患者带来更好的治疗选择。此外，目前免疫治疗的开销过高，一部分患者尽管适合使用免疫治疗，但由于经济条件等原因错失良机。所以我也希望在未来，免疫治疗药物的成本可以有效降低，让更多的患者从免疫治疗中受益。

参考文献

1. 郑荣寿, 孙可欣, 张思维, et al. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41(1):10.

2. Kelley RK, Sangro B, Harris W, et al. Safety, efficacy, and pharmacodynamics of tremelimumab plus durvalumab for patients with unresectable hepatocellular carcinoma: randomized expansion of a phase I/II study. J Clin Oncol 2021;39:2991-3001. DOI: 10.1200/ JCO.20.03555.

3. Abou-Alfa G K, Lau G, Kudo M, et al. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. NEJM Evidence, 2022: EVIDoa2100070.