国际视角｜柳暗或花明？PD-L1抑制剂联合治疗PD-L1高表达NSCLC结果值得期待

编辑：小园XY

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基于II 期 CITYSCAPE研究结果，2021 年 1 月，FDA 授予 tiragolumab 突破性治疗认定，与阿替利珠单抗联合可用于PD-L1 高表达且无EGFR或ALK突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。近日该研究结果发表于the Lancet Oncology杂志。

基于III期IMpower110研究，阿替利珠单抗单药已获FDA批准用于PD-L1高表达晚期NSCLC患者的一线治疗，基于IMpower110研究和CITYSCAPE研究的结果，研究者正在探索tiragolumab+阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗在PD-L1筛选NSCLC患者中的疗效，III期SKYSCRAPER-01 研究旨在进一步确认CITYSCAPE研究的结果。但初次分析时未达到研究终点，研究者表示将继续进一步探索，结果会在未来医学会议上公布！

SKYSCRAPER-01 研究更新结果值得期待

全球、随机、双盲、III期SKYSCRAPER-01 试验纳入经组织学或细胞学证实的局部晚期或复发性NSCLC患者，这些患者不适合根治性手术和/或根治性放疗或放化疗。患者必须年满18岁，根据 RECIST v1.1 标准具有可测量病灶，PD-L1高表达，ECOG 体能状态评分为0或1，并具有可接受的血液学和终末器官功能。

Levi Garraway教授指出，III期 SKYSCRAPER-01 研究未达到主要终点，在该研究中，tiragolumab+阿替利珠单抗对比阿替利珠单抗单药并没有改善PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC患者的PFS，该研究初次分析时，联合治疗仅在数值上改善了PFS和OS，但当时OS数据还不成熟。tiragolumab+阿替利珠单抗联合治疗耐受性良好，未发现新的安全性事件。

研究者曾表示，这项研究继续下一次的计划，并进行额外的结果分析，同时期待成熟的OS结果，更新研究结果可能在将来医学会议上公布。
Tiragolumab 是一种具有完整 Fc 段的研究型免疫检查点抑制剂，可选择性结合 TIGIT，TIGIT 可抑制肿瘤免疫反应。临床前研究显示，当Tiragolumab与其他免疫疗法（如阿替利珠单抗）联合使用时，可能会发挥免疫反应“放大器”的作用。研究人员假设这两种药物的双重阻断可克服免疫抑制并恢复抗肿瘤反应。

2021 年 1 月，FDA 授予 tiragolumab 突破性治疗认定，与阿替利珠单抗联合可用于PD-L1 高表达且无EGFR或ALK突变的转移性 NSCLC 患者的一线治疗。该认定得到了 II 期 CITYSCAPE 试验结果的支持。近日，该研究发表于The Lancet Oncology杂志。

CITYSCAPE研究结果刊登The Lancet Oncology杂志

背景

PD-1或PD-L1抑制剂+新型TIGIT抑制剂（如tiragolumab）可进一步放大PD-L1-PD-1信号通路的抑制作用。CITYSCAPE研究旨在评估tiragolumab+阿替利珠单抗用于NSCLC一线治疗的初步疗效和安全性。近日，研究结果发表在The Lancet Oncology杂志。

免疫检查点TIGIT与高亲和力配体 PVR结合，并通过以下三种机制激活抑制 T 细胞：一是，直接抑制T 细胞，诱导抗原呈递细胞 PVR 信号通路，并抑制刺激性 CD226 信号通路；二是，阻滞TIGIT 抗体负调控可恢复抗肿瘤免疫反应；三是，TIGIT和PD-1表达明显相关，尤其在肺癌的肿瘤浸润T细胞中。Tiragolumab是一种全人源化IgG1–kappa TIGIT抗体，具有完整 Fc区域可阻断TIGIT 与 PVR 的结合。临床研究已显示， Tiragolumab+阿替利珠单抗在PD-L1阳性经治NSCLC患者中显示出疗效。

方法

CITYSCAPE是一项随机、双盲、安慰剂对照II期研究。研究纳入来自欧洲、亚洲和美国41家中心的未经化疗、PD-L1阳性（定义为22C3免疫组织化学法PharmDx测定的肿瘤比例评分[TPS]≥1%）复发或转移性NSCLC患者，伴可测量病灶，ECOG体能状态评分为0或1，无EGFR或ALK突变。患者被随机分配（1:1）接受tiragolumab（600mg）+阿替利珠单抗（1200mg）或安慰剂+阿替利珠单抗。共同主要终点意向治疗人群的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）

主要结果

2018年8月10日至2019年3月20日期间共筛选了275例患者。275例评估合格的患者中有135例被随机分配接受tiragolumab+阿替利珠单抗（67例）或安慰剂+阿替利珠单抗治疗（68例）。在预设的初次分析时，数据截止日期为2019年6月30日，中位随访5.9个月时，在意向治疗人群中，tiragolumab组和安慰剂组分别有21例（31.3%）和11例（16.2%）患者达到客观缓解（P=0.031）。tiragolumab组和安慰剂组的中位PFS分别为5.4个月和3.6个月（HR=0.57[95%CI0.37–0.90]，P=0.015）。初次分析时，缓解持续时间和OS结果尚不成熟。

在未计划的更新分析中，截至2021年8月16日，中位随访时间为30.4个月，tiragolumab组和安慰剂组的ORR分别为38.8%和20.6%（P=0.013），与安慰剂组相比（24.1%），在PD-L1 TPS≥50%人群（n=58）中tiragolumab组获益更多，ORR为69%，但在PD-L1 TPS 1~49%人群中，tiragolumab组和安慰剂组的ORR类似（16% vs 18%）。

最新分析中发生121例PFS事件，tiragolumab组和安慰剂组分别有57例和64例，两组的PFS分别为5.6个月和3.9个月（HR=0.62，P=0.013），

PFS和OS更新结果

PD-L1 TPS≥50%人群中，与安慰剂组相比，tiragolumab组的PFS明显改善，但PD-L1 TPS 1~49%人群中，tiragolumab组和安慰剂组的PFS类似。

PFS结果

意向治疗人群中，tiragolumab组和安慰剂组的中位缓解持续时间分别为17.6个月和10.7个月。两组的中位OS分别为23.2个月和14.5个月（HR=0.69，P=0.093），在PD-L1 TPS≥50%人群中，tiragolumab组的中位OS明显优于安慰剂组（HR=0.23）

PFS结果

最常发生的3级或以上治疗相关不良事件是脂肪酶增加（tiragolumab组：9% vs安慰剂组：3%）。Tiragolumab+阿替利珠单抗组发生2例治疗相关死亡事件（发热和感染）。

讨论与结论

这是报告TIGIT抗体+PD-1抑制剂联合疗法在晚期或转移性肿瘤中显示疗效和安全性的首个临床研究。与安慰剂组相比，Tiragolumab+阿替利珠单抗在未接受化疗、PD-L1高表达、复发或转移性NSCLC患者中显示出具有临床意义的ORR和PFS改善。研究结果表明，tiragolumab+阿替利珠单抗可作为局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者的一线治疗。

参考文献：

1.     A study of tiragolumab in combination with atezolizumab compared with placebo in combination with atezolizumab in patients with previously untreated locally advanced unresectable or metastatic PD-L1-selected non-small cell lung cancer (SKYSCRAPER-01). ClinicalTrials.gov. Updated December 7, 2021. Accessed May 11, 20222.     Cho BC, Abreu DR, Hussein M, et al. Tiragolumab plus atezolizumab versus placebo plus atezolizumab as a first-line treatment for PD-L1-selected non-small-cell lung cancer (CITYSCAPE): primary and follow-up analyses of a randomised, double-blind, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022 May 13:S1470-2045(22)00226-1. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00226-1. Epub ahead of print. PMID: 35576957.